Een multicenter, single-arm prospectieve klinische studie naar eerstelijnsbehandeling van levermetastasen van pancreaskanker met arteriële infusiechemotherapie en embolisatie gecombineerd met dubbele immuuncheckpointremmers.

Inclusiecriteria:

• 1. Vrijwillig deelnemen aan deze studie, het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen, een goede therapietrouw tonen en samenwerken met follow-upbezoeken.

  2. Man of vrouw, leeftijd 18 tot 75 jaar. 3. ECOG prestatiestatus score van 0 tot 1. 4. Verwachte overleving ≥ 3 maanden. 5. Histologisch of cytologisch bevestigd, voorheen onbehandeld niet-resectabel pancreasklierbuiscarcinoom met levermetastasen (TNM-stadium: IV).

  6. Moet meetbare laesies hebben volgens de RECIST 1.1-criteria. 7. Geen eerdere systemische behandeling voor pancreaskanker of levermetastasen, inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie of immunotherapie. (Opmerking: Patiënten die slechts één eerdere behandelingscyclus ontvingen, of orale doelgerichte/chemotherapeutische middelen voor een cumulatieve duur ≤ 14 dagen, of die een recidief hadden meer dan zes maanden na het voltooien van adjuvante chemotherapie, kunnen worden overwogen voor inclusie.) 8. Selectieve arteriële katheterisatie en angiografie tonen kleuring van pancreastumoren en levermetastasen. Patiënten met een goede tumorbloedvoorziening komen in aanmerking voor deze studie.

  9. Geen lokale behandeling (inclusief transarteriële chemo-embolisatie/TACE, hepatische arteriële infusiechemotherapie/HAIC, radiotherapie, radio-embolisatie of ablatie, enz.) op doellaesies binnen 28 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  10. Herstel van toxiciteiten veroorzaakt door eerdere therapieën: ≥4 weken sinds eerdere cytotoxische geneesmiddelen, radiotherapie of chirurgie, met volledig genezen wonden.

  11. Geen eerdere behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antilichamen of CAR-T-celtherapie.

  12. Adequate orgaanfunctie moet worden bevestigd binnen 28 dagen voor de eerste dosis (zonder transfusie of gebruik van bloedproducten, G-CSF of andere hematopoëtische groeifactoren voor correctie binnen 14 dagen voorafgaand aan laboratoriumtests):

  1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5×10⁹/L (zonder G-CSF-ondersteuning binnen 14 dagen).
  2. Bloedplaatjes ≥100×10⁹/L (zonder transfusie binnen 14 dagen).
  3. Hemoglobine >9 g/dL (zonder transfusie of erytropoëtinegebruik binnen 14 dagen).
  4. Totaal bilirubine ≤1,5×ULN.
  5. AST en ALT ≤2,5×ULN.
  6. Serumcreatinine ≤1,5×ULN en berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) ≥60 mL/min.
  7. Adequate stollingsfunctie, gedefinieerd als INR of PT ≤1,5×ULN.
  8. Normale schildklierfunctie, gedefinieerd als TSH binnen normaal bereik. Als baseline TSH abnormaal is, kunnen patiënten nog steeds worden ingesloten als totaal T3 (of FT3) en FT4 binnen normale grenzen zijn.
  9. Hart-enzymen binnen normaal bereik (geïsoleerde laboratoriumafwijkingen die door de onderzoeker als klinisch niet-significant worden beschouwd, zijn toegestaan).

  13. Mannen en vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie vanaf het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot minimaal 5 maanden (voor vrouwen) of 7 maanden (voor mannen) na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.

Exclusiecriteria:

• **Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deze studie:**

  1. Diagnose van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, tenzij genezen (uitzonderingen zijn radicaal behandelde basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid en/of carcinoma in situ dat radicaal is gereseceerd).
  2. Momenteel deelnemen aan een interventionele klinische studie of andere onderzoeksgeneesmiddelen of -apparaten hebben ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
  3. Eerdere therapie met anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 middelen of geneesmiddelen gericht op een andere stimulerende of co-inhibitorische T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Slechte tumorbloedvoorziening zoals waargenomen tijdens selectieve arteriële katheterisatie en angiografie van pancreastumoren en levermetastasen.
  5. Systemische behandeling met Chinese kruidengeneesmiddelen met antitumorindicaties of immunomodulerende geneesmiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
  6. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (bijv. ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervanging voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als systemische behandeling.

  7. Huidige systemische corticosteroïdentherapie (exclusief neussprays, inhalatie- of andere lokale corticosteroïden) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.

     • Opmerking:** Fysiologische doses corticosteroïden (bijv. ≤10 mg/dag prednison of equivalent) zijn toegestaan.
  8. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie (behalve hoornvliestransplantatie) of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
  9. Bekende overgevoeligheid voor iparomlimab en tuvonralimab of enige hulpstof van de gecombineerde chemotherapiegeneesmiddelen gebruikt in deze studie.
  10. Onvoldoende herstel van toxiciteiten en/of complicaties van eerdere interventies (d.w.z. niet hersteld tot ≤ Graad 1 of baseline, exclusief vermoeidheid of alopecia) vóór start van de behandeling.
  11. Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie (d.w.z. positief voor HIV 1/2 antilichamen).

  12. Onbehandelde actieve hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg positief met HBV-DNA kopieaantal boven de bovengrens van normaal [ULN] in het lokale laboratorium).

      • Opmerking:** Deelnemers met hepatitis B die aan de volgende criteria voldoen, kunnen worden ingesloten:

        1. HBV virale belasting < 1000 kopieën/mL (200 IE/mL) voorafgaand aan de eerste dosis. De deelnemer moet anti-HBV-therapie ontvangen gedurende de gehele studie chemotherapiebehandelingsperiode om virale reactivering te voorkomen.
        2. Deelnemers die anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) zijn en ondetecteerbare HBV virale belasting hebben, vereisen geen profylactische anti-HBV-therapie maar vereisen nauwlettende monitoring voor virale reactivering.
  13. Actieve HCV-infectie (HCV-antilichaam positief met HCV-RNA-niveaus boven de ondergrens van detectie).

  14. Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (Cyclus 1, Dag 1).

      • Opmerking:** Geïnactiveerde seizoensgebonden griepvaccins toegediend via injectie zijn toegestaan binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Levende verzwakte griepvaccins toegediend via de neus zijn echter niet toegestaan.
  15. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen.

  16. Enige ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, zoals:

      1. Rust-ECG toont significante en symptomatische abnormaliteiten in ritme, geleiding of morfologie (bijv. compleet linker bundeltakblok, tweedegraads of hoger hartblok, ventriculaire aritmie of atriumfibrilleren).
      2. Instabiele angina, congestief hartfalen of chronisch hartfalen van New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥2.
      3. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan insluiting.
      4. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >140 mmHg, diastolische bloeddruk >90 mmHg).
      5. Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis die corticosteroïdenbehandeling vereiste binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, of huidige klinisch actieve interstitiële longziekte.
      6. Actieve longtuberculose.
      7. Actieve of ongecontroleerde infectie die systemische therapie vereist.
      8. Klinisch actieve diverticulitis, abdominaal abces of gastro-intestinale obstructie.
      9. Leverziekten zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte of acute of chronische actieve hepatitis.
      10. Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose >10 mmol/L).
      11. Urineanalyse toont eiwit ≥++ en bevestigd 24-uurs urine-eiwit >1,0 g.
      12. Psychiatrische aandoeningen die de therapietrouw kunnen verstoren.
  17. Enige medische geschiedenis, aandoening, behandeling of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, de studieresultaten kan verstoren, de deelnemer kan beletten de studie te voltooien, of andere potentiële risico's kan opleveren die de deelnemer ongeschikt maken voor deelname.