Wieloośrodkowe, prospektywne, jednoramienne badanie kliniczne dotyczące leczenia pierwszoliniowego przerzutów raka trzustki do wątroby z zastosowaniem chemioterapii infuzyjnej do tętnic i embolizacji w połączeniu z podwójnymi inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych.

Kryteria włączenia:

• 1. Dobrowolny udział w badaniu, podpisanie formularza świadomej zgody, wykazanie dobrej współpracy i współpraca podczas wizyt kontrolnych.

  2. Płeć męska lub żeńska, wiek od 18 do 75 lat. 3. Wynik stanu sprawności ECOG od 0 do 1. 4. Przewidywane przeżycie ≥ 3 miesiące. 5. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony, wcześniej nieleczony, nieoperacyjny gruczolakorak przewodowy trzustki z przerzutami do wątroby (stadium TNM: IV).

  6. Obecność mierzalnych zmian według kryteriów RECIST 1.1. 7. Brak wcześniejszego leczenia systemowego raka trzustki lub przerzutów do wątroby, w tym chemioterapii, terapii celowanej lub immunoterapii. (Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymali tylko jeden wcześniejszy cykl leczenia, lub doustne leki celowane/chemioterapeutyczne przez łączny czas ≤ 14 dni, lub ci z nawrotem ponad sześć miesięcy po zakończeniu chemioterapii adjuwantowej, mogą zostać rozważeni do włączenia.) 8. Selektywna cewnikowanie tętnicze i angiografia wykazują unaczynienie guzów trzustki i przerzutów do wątroby. Pacjenci z dobrym ukrwieniem guza kwalifikują się do tego badania.

  9. Brak leczenia miejscowego (w tym przezskórnej chemoembolizacji/TACE, chemioterapii dożylnej do tętnicy wątrobowej/HAIC, radioterapii, radioembolizacji lub ablacji itp.) zmian docelowych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.

  10. Ustąpienie toksyczności spowodowanej wcześniejszymi terapiami: ≥4 tygodnie od wcześniejszych leków cytotoksycznych, radioterapii lub operacji, z całkowicie zagojonymi ranami.

  11. Brak wcześniejszego leczenia przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 lub terapią komórkami CAR-T.

  12. Prawidłowa funkcja narządów musi zostać potwierdzona w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką (bez transfuzji lub użycia produktów krwiopochodnych, G-CSF lub innych czynników wzrostu hematopoetycznego w celu korekty w ciągu 14 dni przed badaniem laboratoryjnym):

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L (bez wsparcia G-CSF w ciągu 14 dni).
  2. Płytki krwi ≥100×10⁹/L (bez transfuzji w ciągu 14 dni).
  3. Hemoglobina >9 g/dL (bez transfuzji lub użycia erytropoetyny w ciągu 14 dni).
  4. Całkowita bilirubina ≤1,5×ULN.
  5. AST i ALT ≤2,5×ULN.
  6. Kreatynina w surowicy ≤1,5×ULN i obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥60 mL/min.
  7. Prawidłowa funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako INR lub PT ≤1,5×ULN.
  8. Prawidłowa funkcja tarczycy, zdefiniowana jako TSH w granicach normy. Jeżeli wyjściowe TSH jest nieprawidłowe, pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli całkowite T3 (lub FT3) i FT4 są w granicach normy.
  9. Enzymy sercowe w granicach normy (dopuszczalne są izolowane nieprawidłowości laboratoryjne uznane przez badacza za klinicznie nieistotne).

  13. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 5 miesięcy (dla kobiet) lub 7 miesięcy (dla mężczyzn) po ostatniej dawce leku badawczego. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.

Kryteria wyłączenia:

• **Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:**

  1. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, chyba że został wyleczony (wyjątki obejmują radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ, który przeszedł radykalną resekcję).
  2. Obecny udział w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymanie innych leków lub urządzeń badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
  3. Wcześniejsza terapia lekami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub lekami ukierunkowanymi na inny receptor stymulujący lub współhamujący komórki T (np. CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Słabe ukrwienie guza zaobserwowane podczas selektywnego cewnikowania tętniczego i angiografii guzów trzustki i przerzutów do wątroby.
  5. Leczenie systemowe chińskimi ziołami o wskazaniach przeciwnowotworowych lub lekami immunomodulującymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
  6. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego (np. leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub immunosupresantów) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna substytucja kortykosteroidów z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie systemowe.

  7. Obecna systemowa terapia kortykosteroidami (z wyłączeniem sprayów donosowych, inhalacyjnych lub innych miejscowych kortykosteroidów) lub jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.

     • Uwaga:** Fizjologiczne dawki kortykosteroidów (np. ≤10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) są dozwolone.
  8. Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoetycznych.
  9. Znana nadwrażliwość na iparomlimab i tuvonralimab lub jakiekolwiek składniki pomocnicze leków chemioterapeutycznych stosowanych w kombinacji w tym badaniu.
  10. Niewystarczające ustąpienie toksyczności i/lub powikłań wcześniejszych interwencji (tj. niepowrót do ≤ stopnia 1 lub wartości wyjściowej, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia) przed rozpoczęciem leczenia.
  11. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. pozytywny wynik na przeciwciała HIV 1/2).

  12. Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatni z liczbą kopii HBV-DNA powyżej górnej granicy normy [ULN] w lokalnym laboratorium).

      • Uwaga:** Pacjenci z zapaleniem wątroby typu B spełniający poniższe kryteria mogą zostać włączeni:

        1. Wiremia HBV < 1000 kopii/mL (200 IU/mL) przed pierwszą dawką. Pacjent musi otrzymywać terapię przeciwwirusową HBV przez cały okres leczenia chemioterapią w badaniu, aby zapobiec reaktywacji wirusa.
        2. Pacjenci, którzy są anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i mają niewykrywalną wiremię HBV, nie wymagają profilaktycznej terapii przeciwwirusowej HBV, ale wymagają ścisłego monitorowania pod kątem reaktywacji wirusa.
  13. Aktywne zakażenie HCV (przeciwciała HCV dodatnie z poziomami HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).

  14. Podanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1).

      • Uwaga:** Inaktywowane sezonowe szczepionki przeciw grypie podawane w zastrzyku są dozwolone w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką. Jednak żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie podawane donosowo nie są dozwolone.
  15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

  16. Jakakolwiek ciężka lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak:

      1. Spoczynkowe EKG wykazujące istotne i objawowe nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok drugiego stopnia lub wyższy, arytmia komorowa lub migotanie przedsionków).
      2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub przewlekła niewydolność serca w klasie NYHA ≥2.
      3. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
      4. Słabo kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg).
      5. Historia nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia kortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką lub obecna klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc.
      6. Aktywna gruźlica płuc.
      7. Aktywna lub niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia systemowego.
      8. Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień brzuszny lub niedrożność przewodu pokarmowego.
      9. Choroby wątroby, takie jak marskość, niewydolność wątroby lub ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby.
      10. Słabo kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo >10 mmol/L).
      11. Badanie moczu wykazujące białko ≥++ i potwierdzone białkomocz dobowej zbiórki moczu >1,0 g.
      12. Zaburzenia psychiczne, które mogą zakłócać współpracę w leczeniu.
  17. Jakakolwiek historia medyczna, stan, leczenie lub nieprawidłowość laboratoryjna, które według oceny badacza mogą zakłócić wyniki badania, uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania lub stwarzać inne potencjalne ryzyka, czyniąc pacjenta nieodpowiednim do udziału.