En multicentrisk, enarms, prospektiv klinisk studie om första linjens behandling av levermetastaser från bukspottkörtelcancer med arteriell infusionskemoterapi och embolisering kombinerat med dubbla immuncheckpoint-hämmare.

Inklusionskriterier:

• 1. Deltagande i denna studie sker frivilligt, informerat samtycke skrivs under, god efterlevnad ska visas och samarbete vid uppföljningsbesök.

  2. Man eller kvinna, 18–75 år gammal. 3. ECOG prestationsstatus poäng 0–1. 4. Förväntad överlevnad ≥ 3 månader. 5. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad, tidigare obehandlad oresekabel pankreatisk duktalt adenokarcinom med levermetastaser (TNM-stadium: IV).

  6. Måste ha mätbara lesioner enligt RECIST 1.1-kriterier. 7. Ingen tidigare systemisk behandling för pankreascancer eller levermetastaser, inklusive kemoterapi, målriktad terapi eller immunterapi. (OBS: Patienter som endast fått en tidigare behandlingscykel, eller orala målriktade/kemoterapeutiska läkemedel under en kumulativ varaktighet ≤ 14 dagar, eller de med återfall mer än sex månader efter avslutad adjuvans kemoterapi kan övervägas för inkludering.) 8. Selektiv arteriell kateterisering och angiografi visar färgning av pankreastumörer och levermetastaser. Patienter med god tumörblodtillförsel är kvalificerade för denna studie.

  9. Ingen lokal behandling (inklusive transarteriell kemoinfarkt/TACE, hepatisk arteriell infusionskemoterapi/HAIC, strålbehandling, radioembolisering eller ablation etc.) på mållesioner inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet.

  10. Återhämtning från toxiciteter orsakade av tidigare behandlingar: ≥4 veckor sedan tidigare cytotoxiska läkemedel, strålbehandling eller kirurgi, med sår helt läkta.

  11. Ingen tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4-antikroppar eller CAR-T-cellsterapi.

  12. Tillräcklig organfunktion måste bekräftas inom 28 dagar före första dosen (utan transfusion eller användning av blodprodukter, G-CSF eller andra hematopoetiska tillväxtfaktorer för korrigering inom 14 dagar före laboratorietester):

  1. Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1.5×10⁹/L (utan G-CSF-stöd inom 14 dagar).
  2. Trombocyter ≥100×10⁹/L (utan transfusion inom 14 dagar).
  3. Hemoglobin >9 g/dL (utan transfusion eller erytropoietinanvändning inom 14 dagar).
  4. Totalt bilirubin ≤1.5×ULN.
  5. AST och ALT ≤2.5×ULN.
  6. Serumkreatinin ≤1.5×ULN och beräknad kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) ≥60 mL/min.
  7. Tillräcklig koagulationsfunktion, definierad som INR eller PT ≤1.5×ULN.
  8. Normal sköldkörtelfunktion, definierad som TSH inom normalt intervall. Om baslinje-TSH är onormalt kan patienter fortfarande inkluderas om totalt T3 (eller FT3) och FT4 är inom normala gränser.
  9. Hjärtensyraenzymer inom normalt intervall (isolerade laboratorieavvikelser som bedöms kliniskt insignifikanta av undersökaren är tillåtna).

  13. Män och kvinnor i barnafödande ålder måste samtycka till att använda mycket effektiv preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke till minst 5 månader (för kvinnor) eller 7 månader (för män) efter sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnor i barnafödande ålder får inte vara gravida eller amma.

Exklusionskriterier:

• **Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från denna studie:**

  1. Diagnos av annan malignitet inom 5 år före första dosen, om inte botad (undantag inkluderar radikalt behandlad basalcells cancer i huden, skivepitelcancer i huden och/eller carcinoma in situ som har genomgått radikal resektion).
  2. Deltar för närvarande i en interventionell klinisk studie eller har fått andra undersökningsläkemedel eller enheter inom 4 veckor före första dosen.
  3. Tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2-läkemedel eller läkemedel som riktar sig mot en annan stimulerande eller co-inhibitorisk T-cellreceptor (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Dålig tumörblodtillförsel som observerats under selektiv arteriell kateterisering och angiografi av pankreastumörer och levermetastaser.
  5. Systemisk behandling med kinesisk örtmedicin med antitumörindikationer eller immunmodulerande läkemedel inom 2 veckor före första dosen.
  6. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling (t.ex. sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel) inom 2 år före första dosen. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättning för brister i binjurebark eller hypofys) anses inte vara systemisk behandling.

  7. Pågående systemisk kortikosteroidbehandling (exklusive nasala sprayer, inhalations- eller andra lokala kortikosteroider) eller någon annan form av immunosuppressiv behandling inom 7 dagar före första dosen.

     • OBS: Fysiologiska doser av kortikosteroider (t.ex. ≤10 mg/dag prednison eller motsvarande) är tillåtna.
  8. Känd historia av allogen organtransplantation (förutom hornhinne transplantation) eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
  9. Känd överkänslighet mot iparomlimab och tuvonralimab eller några hjälpämnen i de kombinerade kemoterapiläkemedel som används i denna studie.
  10. Otillräcklig återhämtning från toxiciteter och/eller komplikationer av tidigare interventioner (dvs. inte återhämtat till ≤ Grad 1 eller baslinje, exklusive trötthet eller håravfall) före behandlingsstart.
  11. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) infektion (dvs. positiv för HIV 1/2-antikroppar).

  12. Obehandlad aktiv hepatit B (definierad som HBsAg-positiv med HBV-DNA-kopienummer över övre normalgräns [ULN] vid lokalt laboratorium).

      • OBS: Deltagare med hepatit B som uppfyller följande kriterier kan inkluderas:

        1. HBV-virallast < 1000 kopior/mL (200 IE/mL) före första dosen. Deltagaren måste få anti-HBV-terapi under hela studiens kemoterapibehandlingsperiod för att förhindra viral reaktivering.
        2. Deltagare som är anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) och har odetekterbar HBV-virallast kräver inte profylaktisk anti-HBV-terapi men kräver nära övervakning för viral reaktivering.
  13. Aktiv HCV-infektion (HCV-antikropp-positiv med HCV-RNA-nivåer över detekteringsgränsen).

  14. Administrering av ett levande vaccin inom 30 dagar före första dosen (Cykel 1, Dag 1).

      • OBS: Inaktiverade säsongsbundna influensavacciner administrerade genom injektion är tillåtna inom 30 dagar före första dosen. Däremot är levande försvagade influensavacciner administrerade intranasalt inte tillåtna.
  15. Gravida eller ammande kvinnor.

  16. Någon allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, såsom:

      1. Vila-ECG som visar signifikanta och symtomatiska abnormaliteter i rytm, ledning eller morfologi (t.ex. komplett vänster grenblock, andra graden eller högre hjärtblock, ventrikulär arytmi eller förmaksflimmer).
      2. Instabil angina, kongestiv hjärtsvikt eller kronisk hjärtsvikt av New York Heart Association (NYHA) Klass ≥2.
      3. Myokardinfarkt inom 6 månader före inkludering.
      4. Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >140 mmHg, diastoliskt blodtryck >90 mmHg).
      5. Historia av icke-infektiös pneumonit som krävde kortikosteroidbehandling inom 1 år före första dosen, eller nuvarande kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
      6. Aktiv lungtuberkulos.
      7. Aktiv eller okontrollerad infektion som kräver systemisk behandling.
      8. Kliniskt aktiv divertikulit, bukabscess eller gastrointestinal obstruktion.
      9. Lever sjukdomar såsom cirros, dekompenserad leversjukdom eller akut eller kronisk aktiv hepatit.
      10. Dåligt kontrollerad diabetes (fastande blodsocker >10 mmol/L).
      11. Urinanalys som visar protein ≥++ och bekräftat 24-timmars urinprotein >1.0 g.
      12. Psykiska störningar som kan störa behandlings efterlevnad.
  17. Någon medicinsk historia, tillstånd, behandling eller laboratorieabnormalitet som, enligt undersökarens bedömning, kan störa försöksresultaten, förhindra deltagaren från att slutföra studien, eller utgöra andra potentiella risker som gör deltagaren olämplig för deltagande.