Et multicentrisk enarms prospektivt klinisk studie af første-linje behandling af levermetastaser ved bugspytkirtelkræft med arteriel infusionkemoterapi og embolisering kombineret med dobbelte immuncheckpoint-inhibitorer.

Inklusionskriterier:

• 1. Deltager frivilligt i denne undersøgelse, underskriver informeret samtykke, demonstrerer god compliance og samarbejder med opfølgende besøg.

  2. Mand eller kvinde, i alderen 18 til 75 år. 3. ECOG performance status score på 0 til 1. 4. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder. 5. Histologisk eller cytologisk bekræftet, tidligere ubehandlet ikke-resektabel pancreatisk duktalt adenokarcinom med levermetastaser (TNM-stadie: IV).

  6. Skal have målbare læsioner i henhold til RECIST 1.1-kriterier. 7. Ingen tidligere systemisk behandling for bugspytkirtelkræft eller levermetastaser, inklusive kemoterapi, målrettet terapi eller immunterapi. (Bemærk: Patienter, der kun har modtaget én tidligere behandlingscyklus, eller orale målrettede/kemoterapeutiske midler i en kumulativ varighed ≤ 14 dage, eller dem med recidiv mere end seks måneder efter afsluttet adjuvans kemoterapi, kan overvejes til inklusion.) 8. Selektiv arteriel kateterisering og angiografi viser farvning af pancreatiske tumorer og levermetastaser. Patienter med god tumors blodforsyning er berettigede til denne undersøgelse.

  9. Ingen lokal behandling (inklusive transarteriel kemobolisation/TACE, hepatic arterial infusion chemotherapy/HAIC, stråleterapi, radioembolisation eller ablation, etc.) på mål-læsioner inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

  10. Restitution fra toksiciteter forårsaget af tidligere behandlinger: ≥4 uger siden tidligere cytotoksiske lægemidler, stråleterapi eller kirurgi, med fuldt helede sår.

  11. Ingen tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4-antistoffer eller CAR-T-celleterapi.

  12. Tilstrækkelig organfunktion skal bekræftes inden for 28 dage før den første dosis (uden transfusion eller brug af blodprodukter, G-CSF eller andre hæmatopoietiske vækstfaktorer til korrektion inden for 14 dage før laboratorieprøver):

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×10⁹/L (uden G-CSF-støtte inden for 14 dage).
  2. Thrombocytter ≥100×10⁹/L (uden transfusion inden for 14 dage).
  3. Hæmoglobin >9 g/dL (uden transfusion eller erythropoietin-brug inden for 14 dage).
  4. Total bilirubin ≤1,5×ULN.
  5. AST og ALT ≤2,5×ULN.
  6. Serum kreatinin ≤1,5×ULN og beregnet kreatinin clearance (Cockcroft-Gault formel) ≥60 mL/min.
  7. Tilstrækkelig koagulationsfunktion, defineret som INR eller PT ≤1,5×ULN.
  8. Normal skjoldbruskkirtelfunktion, defineret som TSH inden for normalt område. Hvis baselins TSH er unormal, kan patienter stadig inkluderes, hvis total T3 (eller FT3) og FT4 er inden for normale grænser.
  9. Hjerteenzymer inden for normalt område (isoleret laboratorieunormalitet anset som klinisk insignifikant af undersøgeren er tilladt).

  13. Mænd og kvinder med barnalder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke indtil mindst 5 måneder (for kvinder) eller 7 måneder (for mænd) efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder med barnalder må ikke være gravide eller amme.

Eksklusionskriterier:

• **Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive ekskluderet fra denne undersøgelse:**

  1. Diagnose af en anden malignitet inden for 5 år før første dosis, medmindre helbredt (undtagelser inkluderer radikalt behandlet basalcelcarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden og/eller carcinoma in situ, der har gennemgået radikal resektion).
  2. Deltager i øjeblikket i en interventionel klinisk undersøgelse eller har modtaget andre undersøgelseslægemidler eller -enheder inden for 4 uger før første dosis.
  3. Tidligere behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2-midler eller lægemidler rettet mod en anden stimulerende eller co-inhibitorisk T-celle receptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Dårlig tumors blodforsyning som observeret under selektiv arteriel kateterisering og angiografi af pancreatiske tumorer og levermetastaser.
  5. Systemisk behandling med kinesisk urtemedicin med anti-tumor indikationer eller immunmodulerende lægemidler inden for 2 uger før første dosis.
  6. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. sygdomsmodificerende midler, corticosteroid eller immundæmpende midler) inden for 2 år før første dosis. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk corticosteroid-erstatning for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.

  7. Nuværende systemisk corticosteroidbehandling (eksklusive næsespray, inhalations- eller andre lokale corticosteroid) eller enhver anden form for immundæmpende terapi inden for 7 dage før første dosis.

     • Bemærk:** Fysiologiske doser af corticosteroid (f.eks. ≤10 mg/dag prednison eller ækvivalent) er tilladt.
  8. Kendt historie med allogen organtransplantation (undtagen hornhindetransplantation) eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
  9. Kendt overfølsomhed over for iparomlimab og tuvonralimab eller enhver hjælpestof i de kombinerede kemoterapilægemidler brugt i denne undersøgelse.
  10. Utilstrækkelig restitution fra toksiciteter og/eller komplikationer af tidligere interventioner (dvs. ikke restitueret til ≤ Grad 1 eller baseline, eksklusiv træthed eller hårtab) før behandlingsstart.
  11. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) infektion (dvs. positiv for HIV 1/2-antistoffer).

  12. Ubehandlet aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv med HBV-DNA-kopital over den øvre normale grænse [ULN] på det lokale laboratorium).

      • Bemærk:** Deltagere med hepatitis B, der opfylder følgende kriterier, kan inkluderes:

        1. HBV-virustal < 1000 kopier/mL (200 IU/mL) før første dosis. Deltageren skal modtage anti-HBV-terapi gennem hele undersøgelsens kemoterapibehandlingsperiode for at forhindre virusreaktivering.
        2. Deltagere, der er anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) og har uopdaget HBV-virustal, kræver ikke profylaktisk anti-HBV-terapi, men kræver tæt overvågning for virusreaktivering.
  13. Aktiv HCV-infektion (HCV-antistof positiv med HCV-RNA-niveauer over detektionsgrænsen).

  14. Administration af en levende vaccine inden for 30 dage før første dosis (Cyklus 1, Dag 1).

      • Bemærk:** Inaktiverede sæsoninfluenzavacciner administreret ved injektion er tilladt inden for 30 dage før første dosis. Dog er levende svækkede influenza vacciner administreret intranasalt ikke tilladt.
  15. Gravide eller ammende kvinder.

  16. Enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, såsom:

      1. Hvile-ECG viser signifikante og symptomatiske abnormaliteter i rytme, ledning eller morfologi (f.eks. komplet venstre grenblok, andengrads eller højere hjerteblok, ventrikulær arytmi eller atrieflimren).
      2. Ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt eller kronisk hjertesvigt af New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥2.
      3. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før inklusion.
      4. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >140 mmHg, diastolisk blodtryk >90 mmHg).
      5. Historie med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede corticosteroidbehandling inden for 1 år før første dosis, eller nuværende klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
      6. Aktiv tuberkulose.
      7. Aktiv eller ukontrolleret infektion, der kræver systemisk terapi.
      8. Klinisk aktiv divertikulitis, abdominalt abscess eller gastrointestinal obstruction.
      9. Leverlidelser såsom cirrose, dekompenseret leversygdom eller akut eller kronisk aktiv hepatitis.
      10. Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodglukose >10 mmol/L).
      11. Urinanalyse viser protein ≥++ og bekræftet 24-timers urinprotein >1,0 g.
      12. Psykiske lidelser, der kan forstyrre behandlingscompliance.
  17. Enhver medicinsk historie, tilstand, behandling eller laboratorieunormalitet, der efter undersøgerens skøn kan forstyrre forsøgsresultaterne, forhindre deltageren i at fuldføre undersøgelsen eller udgøre andre potentielle risici, der gør deltageren uegnet til deltagelse.