Multicentrická jednoramenná prospektivní klinická studie o léčbě metastáz rakoviny slinivky břišní v játrech první linie pomocí arteriální infuzní chemoterapie a embolizace v kombinaci s dvojitými inhibitory imunitních kontrolních bodů.

Kritéria pro zařazení:

• 1. Dobrovolně se účastnit této studie, podepsat informovaný souhlas, prokázat dobrou spolupráci a spolupracovat s následnými kontrolami.

  2. Muž nebo žena ve věku 18 až 75 let. 3. Skóre výkonnostního stavu ECOG 0 až 1. 4. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce. 5. Histologicky nebo cytologicky potvrzený, dříve neléčený neresekovatelný duktální adenokarcinom pankreatu s jaterními metastázami (TNM stadium: IV).

  6. Musí mít měřitelné léze podle kritérií RECIST 1.1. 7. Žádná předchozí systémová léčba karcinomu pankreatu nebo jaterních metastáz, včetně chemoterapie, cílené terapie nebo imunoterapie. (Poznámka: Pacienti, kteří dostali pouze jeden předchozí cyklus léčby, nebo orální cílené/chemoterapeutické látky po kumulativní dobu ≤ 14 dnů, nebo ti s recidivou více než šest měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie, mohou být zváženi pro zařazení.) 8. Selektivní arteriální katetrizace a angiografie prokazují barvení nádorů pankreatu a jaterních metastáz. Pacienti s dobrou krevní zásobou nádoru jsou způsobilí pro tuto studii.

  9. Žádná lokální léčba (včetně transarteriální chemoembolizace/TACE, intraarteriální chemoterapie jater/HAIC, radioterapie, radioembolizace nebo ablace atd.) na cílových lézích do 28 dnů před první dávkou studijního léku.

  10. Zotavení z toxicit způsobených předchozími terapiemi: ≥4 týdny od předchozích cytotoxických léků, radioterapie nebo chirurgického zákroku, s plně zahojenými ranami.

  11. Žádná předchozí léčba protilátkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 nebo CAR-T buněčnou terapií.

  12. Dostatečná funkce orgánů musí být potvrzena do 28 dnů před první dávkou (bez transfuze nebo použití krevních produktů, G-CSF nebo jiných hematopoetických růstových faktorů pro korekci do 14 dnů před laboratorními testy):

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/L (bez podpory G-CSF do 14 dnů).
  2. Trombocyty ≥100×10⁹/L (bez transfuze do 14 dnů).
  3. Hemoglobin >9 g/dL (bez transfuze nebo použití erytropoetinu do 14 dnů).
  4. Celkový bilirubin ≤1,5×ULN.
  5. AST a ALT ≤2,5×ULN.
  6. Kreatinin v séru ≤1,5×ULN a vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥60 mL/min.
  7. Dostatečná koagulační funkce, definovaná jako INR nebo PT ≤1,5×ULN.
  8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako TSH v normálním rozmezí. Pokud je bazální TSH abnormální, pacienti mohou být stále zařazeni, pokud jsou celkové T3 (nebo FT3) a FT4 v normálních mezích.
  9. Srdeční enzymy v normálním rozmezí (izolované laboratorní abnormality považované vyšetřovatelem za klinicky nevýznamné jsou povoleny).

  13. Muži a ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu až do alespoň 5 měsíců (pro ženy) nebo 7 měsíců (pro muže) po poslední dávce studijního léku. Ženy v reprodukčním věku nesmí být těhotné nebo kojit.

Kritéria pro vyloučení:

• **Subjekty splňující kterékoliv z následujících kritérií budou z této studie vyloučeny:**

  1. Diagnóza jiného maligního onemocnění do 5 let před první dávkou, pokud nebylo vyléčeno (výjimky zahrnují radikálně léčený bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže a/nebo karcinom in situ, který podstoupil radikální resekci).
  2. Aktuální účast v intervenční klinické studii nebo přijetí jiných experimentálních léků nebo zařízení do 4 týdnů před první dávkou.
  3. Předchozí léčba látkami anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo léky cílenými na jiný stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Špatná krevní zásoba nádoru pozorovaná během selektivní arteriální katetrizace a angiografie nádorů pankreatu a jaterních metastáz.
  5. Systémová léčba čínskými bylinnými přípravky s protinádorovými indikacemi nebo imunomodulačními léky do 2 týdnů před první dávkou.
  6. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. chorobu modifikujícími léky, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) do 2 let před první dávkou. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická náhrada kortikosteroidů pro adrenální nebo hypofyzární nedostatečnost) není považována za systémovou léčbu.

  7. Aktuální systémová kortikosteroidní terapie (kromě nosních sprejů, inhalačních nebo jiných lokálních kortikosteroidů) nebo jakákoliv jiná forma imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou.

     • Poznámka:** Fyziologické dávky kortikosteroidů (např. ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) jsou povoleny.
  8. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
  9. Známá přecitlivělost na iparomlimab a tuvonralimab nebo jakékoliv pomocné látky kombinovaných chemoterapeutických léků použitých v této studii.
  10. Nedostatečné zotavení z toxicit a/nebo komplikací předchozích intervencí (tj. nezotavení na ≤ stupeň 1 nebo bazální hodnotu, s výjimkou únavy nebo alopecie) před zahájením léčby.
  11. Známá anamnéza infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) (tj. pozitivita na protilátky HIV 1/2).

  12. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní HBsAg s počtem kopií HBV-DNA nad horní hranicí normy [ULN] v místní laboratoři).

      • Poznámka:** Subjekty s hepatitidou B splňující následující kritéria mohou být zařazeny:

        1. Virologická zátěž HBV < 1000 kopií/mL (200 IU/mL) před první dávkou. Subjekt musí dostávat anti-HBV terapii po celou dobu chemoterapeutické léčby ve studii, aby se zabránilo reaktivaci viru.
        2. Subjekty, které jsou anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a mají nezjistitelnou virologickou zátěž HBV, nevyžadují profylaktickou anti-HBV terapii, ale vyžadují pečlivé sledování pro reaktivaci viru.
  13. Aktivní infekce HCV (pozitivní protilátky proti HCV s hladinami HCV-RNA nad dolní mezí detekce).

  14. Podání živé vakcíny do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1).

      • Poznámka:** Inaktivované sezónní vakcíny proti chřipce podané injekčně jsou povoleny do 30 dnů před první dávkou. Živé atenuované vakcíny proti chřipce podané intranazálně však nejsou povoleny.
  15. Těhotné nebo kojící ženy.

  16. Jakékoliv závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, jako například:

      1. Klidové EKG vykazující významné a symptomatické abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii (např. úplný blok levého raménka, atrioventrikulární blok druhého stupně nebo vyšší, komorové arytmie nebo fibrilace síní).
      2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo chronické srdeční selhání třídy New York Heart Association (NYHA) ≥2.
      3. Infarkt myokardu do 6 měsíců před zařazením.
      4. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >140 mmHg, diastolický krevní tlak >90 mmHg).
      5. Anamnéza neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu kortikosteroidy do 1 roku před první dávkou, nebo aktuálně klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění.
      6. Aktivní plicní tuberkulóza.
      7. Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou terapii.
      8. Klinicky aktivní divertikulitida, absces břišní dutiny nebo gastrointestinální obstrukce.
      9. Jaterní onemocnění, jako je cirhóza, dekompenzované jaterní onemocnění nebo akutní nebo chronická aktivní hepatitida.
      10. Špatně kontrolovaný diabetes (hladina glukózy nalačno >10 mmol/L).
      11. Analýza moči vykazující bílkovinu ≥++ a potvrzená 24hodinová proteinurie >1,0 g.
      12. Psychické poruchy, které mohou narušit spolupráci s léčbou.
  17. Jakákoliv anamnéza, stav, léčba nebo laboratorní abnormalita, která podle úsudku vyšetřovatele může interferovat s výsledky studie, zabránit subjektu v dokončení studie, nebo představovat jiná potenciální rizika, která činí subjekt nevhodným pro účast.