Une étude clinique prospective monocentrique en un seul bras sur le traitement de première intention des métastases hépatiques du cancer du pancréas par chimiothérapie par perfusion artérielle et embolisation associée à des inhibiteurs doubles des points de contrôle immunitaire.

Critères d'inclusion :

• 1. Participer volontairement à cette étude, signer le formulaire de consentement éclairé, faire preuve d'une bonne observance et coopérer aux visites de suivi.

  2. Homme ou femme, âgé(e) de 18 à 75 ans. 3. Score de performance ECOG de 0 à 1. 4. Espérance de vie ≥ 3 mois. 5. Adénocarcinome canalaire pancréatique non résécable avec métastases hépatiques, confirmé histologiquement ou cytologiquement, et non traité antérieurement (stade TNM : IV).

  6. Présenter des lésions mesurables selon les critères RECIST 1.1. 7. Aucun traitement systémique antérieur pour le cancer du pancréas ou les métastases hépatiques, y compris chimiothérapie, thérapie ciblée ou immunothérapie. (Note : Les patients ayant reçu un seul cycle de traitement antérieur, ou des agents ciblés/chimiothérapeutiques oraux pendant une durée cumulative ≤ 14 jours, ou ceux ayant une récidive plus de six mois après la fin d'une chimiothérapie adjuvante peuvent être pris en compte pour l'inclusion.) 8. La cathétérisation artérielle sélective et l'angiographie démontrent une imprégnation des tumeurs pancréatiques et des métastases hépatiques. Les patients présentant une bonne vascularisation tumorale sont éligibles pour cette étude.

  9. Aucun traitement local (y compris chimioembolisation artérielle/TACE, chimiothérapie par perfusion artérielle hépatique/HAIC, radiothérapie, radioembolisation ou ablation, etc.) sur les lésions cibles dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

  10. Récupération des toxicités causées par les traitements antérieurs : ≥4 semaines depuis les derniers médicaments cytotoxiques, radiothérapie ou chirurgie, avec des plaies complètement cicatrisées.

  11. Aucun traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, ou une thérapie par cellules CAR-T.

  12. Une fonction organique adéquate doit être confirmée dans les 28 jours précédant la première dose (sans transfusion ou utilisation de produits sanguins, G-CSF, ou autres facteurs de croissance hématopoïétique pour correction dans les 14 jours précédant les tests de laboratoire) :

  1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5×10⁹/L (sans support par G-CSF dans les 14 jours).
  2. Plaquettes ≥100×10⁹/L (sans transfusion dans les 14 jours).
  3. Hémoglobine >9 g/dL (sans transfusion ou utilisation d'érythropoïétine dans les 14 jours).
  4. Bilirubine totale ≤1,5×ULN.
  5. AST et ALT ≤2,5×ULN.
  6. Créatinine sérique ≤1,5×ULN et clairance de la créatinine calculée (formule de Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min.
  7. Fonction de coagulation adéquate, définie par un INR ou TP ≤1,5×ULN.
  8. Fonction thyroïdienne normale, définie par une TSH dans les limites normales. Si la TSH de base est anormale, les patients peuvent toujours être inclus si la T3 totale (ou FT3) et la FT4 sont dans les limites normales.
  9. Enzymes cardiaques dans les limites normales (des anomalies isolées en laboratoire jugées cliniquement non significatives par l'investigateur sont autorisées).

  13. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 5 mois (pour les femmes) ou 7 mois (pour les hommes) après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ou allaiter.

Critères d'exclusion :

• **Les sujets répondant à l'un des critères suivants seront exclus de cette étude :**

  1. Diagnostic d'une autre malignité dans les 5 ans précédant la première dose, sauf si guérie (exceptions : carcinome basocellulaire de la peau traité radicalement, carcinome épidermoïde de la peau et/ou carcinome in situ ayant subi une résection radicale).
  2. Participation actuelle à une étude clinique interventionnelle ou avoir reçu d'autres médicaments ou dispositifs expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose.
  3. Traitement antérieur avec des agents anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou des médicaments ciblant un autre récepteur de cellules T stimulant ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Mauvaise vascularisation tumorale observée lors de la cathétérisation artérielle sélective et de l'angiographie des tumeurs pancréatiques et des métastases hépatiques.
  5. Traitement systémique par phytothérapie chinoise à indications antitumorales ou médicaments immunomodulateurs dans les 2 semaines précédant la première dose.
  6. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou remplacement physiologique par corticostéroïdes pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.

  7. Traitement systémique actuel par corticostéroïdes (à l'exclusion des sprays nasaux, inhalateurs ou autres corticostéroïdes locaux) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose.

     • Note :** Des doses physiologiques de corticostéroïdes (par exemple, ≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent) sont autorisées.
  8. Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique (sauf transplantation de cornée) ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
  9. Hypersensibilité connue à l'iparomlimab et au tuvonralimab ou à tout excipient des médicaments de chimiothérapie combinés utilisés dans cette étude.
  10. Récupération insuffisante des toxicités et/ou complications des interventions antérieures (c'est-à-dire non revenu à ≤ Grade 1 ou au niveau de base, à l'exclusion de la fatigue ou de l'alopécie) avant le début du traitement.
  11. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (c'est-à-dire séropositif pour les anticorps VIH 1/2).

  12. Hépatite B active non traitée (définie par un HBsAg positif avec un nombre de copies d'ADN du VHB supérieur à la limite supérieure de la normale [ULN] au laboratoire local).

      • Note :** Les sujets atteints d'hépatite B répondant aux critères suivants peuvent être inclus :

        1. Charge virale du VHB < 1000 copies/mL (200 UI/mL) avant la première dose. Le sujet doit recevoir un traitement anti-VHB pendant toute la durée du traitement de chimiothérapie de l'étude pour prévenir une réactivation virale.
        2. Les sujets anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) et ayant une charge virale du VHB indétectable ne nécessitent pas de prophylaxie anti-VHB mais nécessitent une surveillance étroite pour la réactivation virale.
  13. Infection active par le VHC (anticorps anti-VHC positif avec des taux d'ARN du VHC supérieurs à la limite inférieure de détection).

  14. Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose (Cycle 1, Jour 1).

      • Note :** Les vaccins saisonniers contre la grippe inactivés administrés par injection sont autorisés dans les 30 jours précédant la première dose. Cependant, les vaccins antigrippaux vivants atténués administrés par voie intranasale ne sont pas autorisés.
  15. Femmes enceintes ou allaitantes.

  16. Toute maladie systémique grave ou non contrôlée, telle que :

      1. ECG de repos montrant des anomalies significatives et symptomatiques du rythme, de la conduction ou de la morphologie (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ou plus, arythmie ventriculaire ou fibrillation auriculaire).
      2. Angor instable, insuffisance cardiaque congestive ou insuffisance cardiaque chronique de classe de la New York Heart Association (NYHA) ≥2.
      3. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inclusion.
      4. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique >140 mmHg, pression artérielle diastolique >90 mmHg).
      5. Antécédents de pneumopathie non infectieuse nécessitant un traitement par corticostéroïdes dans l'année précédant la première dose, ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active actuelle.
      6. Tuberculose pulmonaire active.
      7. Infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
      8. Diverticulite cliniquement active, abcès abdominal ou obstruction gastro-intestinale.
      9. Maladies hépatiques telles que cirrhose, maladie hépatique décompensée ou hépatite active aiguë ou chronique.
      10. Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun >10 mmol/L).
      11. Analyse d'urine montrant des protéines ≥++ et protéinurie des 24 heures confirmée >1,0 g.
      12. Troubles psychiatriques pouvant interférer avec l'observance du traitement.
  17. Tout antécédent médical, condition, traitement ou anomalie de laboratoire qui, selon le jugement de l'investigateur, pourrait interférer avec les résultats de l'essai, empêcher le sujet de terminer l'étude, ou présenter d'autres risques potentiels rendant le sujet inadapté à la participation.