Многоцентровое проспективное клиническое исследование с одной группой по лечению первой линии метастазов рака поджелудочной железы в печени с помощью артериальной инфузионной химиотерапии и эмболизации в сочетании с двойными ингибиторами иммунных контрольных точек.

Критерии включения:

• 1. Добровольное участие в данном исследовании, подписание информированного согласия, демонстрация хорошей приверженности и сотрудничество с контрольными визитами.

  2. Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 75 лет. 3. Оценка статуса работоспособности по ECOG от 0 до 1. 4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев. 5. Гистологически или цитологически подтвержденная, ранее нелеченная неоперабельная протоковая аденокарцинома поджелудочной железы с метастазами в печень (стадия TNM: IV).

  6. Наличие измеримых очагов по критериям RECIST 1.1. 7. Отсутствие предшествующей системной терапии по поводу рака поджелудочной железы или метастазов в печень, включая химиотерапию, таргетную терапию или иммунотерапию. (Примечание: Пациенты, получившие только один предыдущий цикл лечения, или пероральные таргетные/химиотерапевтические препараты в течение кумулятивной продолжительности ≤ 14 дней, или те, у кого рецидив произошел более чем через шесть месяцев после завершения адъювантной химиотерапии, могут быть рассмотрены для включения.) 8. Селективная артериальная катетеризация и ангиография демонстрируют контрастирование опухолей поджелудочной железы и метастазов в печень. Пациенты с хорошим кровоснабжением опухоли подходят для данного исследования.

  9. Отсутствие местного лечения (включая трансартериальную химиоэмболизацию/TACE, внутриартериальную химиоинфузию/HAIC, лучевую терапию, радиоэмболизацию или абляцию и т.д.) на целевых очагах в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  10. Восстановление от токсичности, вызванной предыдущими методами лечения: ≥4 недель с момента применения предыдущих цитотоксических препаратов, лучевой терапии или операции, с полным заживлением ран.

  11. Отсутствие предшествующего лечения анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4 антителами или терапией CAR-T клетками.

  12. Адекватная функция органов должна быть подтверждена в течение 28 дней до первой дозы (без переливания или использования препаратов крови, G-CSF или других гемопоэтических факторов роста для коррекции в течение 14 дней до лабораторных исследований):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×10⁹/л (без поддержки G-CSF в течение 14 дней).
  2. Тромбоциты ≥100×10⁹/л (без переливания в течение 14 дней).
  3. Гемоглобин >9 г/дл (без переливания или использования эритропоэтина в течение 14 дней).
  4. Общий билирубин ≤1,5×ВГН.
  5. АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН.
  6. Сывороточный креатинин ≤1,5×ВГН и расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин.
  7. Адекватная функция свертывания крови, определяемая как МНО или ПТ ≤1,5×ВГН.
  8. Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как ТТГ в пределах нормы. Если исходный ТТГ аномален, пациенты все еще могут быть включены, если общий T3 (или FT3) и FT4 находятся в пределах нормы.
  9. Кардиальные ферменты в пределах нормы (допускаются изолированные лабораторные отклонения, признанные исследователем клинически незначимыми).

  13. Мужчины и женщины детородного потенциала должны согласиться на использование высокоэффективной контрацепции с момента подписания информированного согласия до по крайней мере 5 месяцев (для женщин) или 7 месяцев (для мужчин) после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного потенциала не должны быть беременны или кормить грудью.

Критерии исключения:

• **Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из данного исследования:**

  1. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первой дозы, если не излечено (исключения включают радикально леченный базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи и/или карциному in situ, подвергшуюся радикальной резекции).
  2. В настоящее время участие в интервенционном клиническом исследовании или получение других исследуемых препаратов или устройств в течение 4 недель до первой дозы.
  3. Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 агентами или препаратами, нацеленными на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Плохое кровоснабжение опухоли, наблюдаемое во время селективной артериальной катетеризации и ангиографии опухолей поджелудочной железы и метастазов в печень.
  5. Системное лечение китайскими травяными препаратами с противоопухолевыми показаниями или иммуномодулирующими препаратами в течение 2 недель до первой дозы.
  6. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, болезнь-модифицирующие агенты, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические дозы кортикостероидов при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением.

  7. Текущая системная терапия кортикостероидами (исключая назальные спреи, ингаляционные или другие местные кортикостероиды) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы.

     • Примечание:** Физиологические дозы кортикостероидов (например, ≤10 мг/день преднизона или эквивалент) разрешены.
  8. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов (кроме трансплантации роговицы) или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
  9. Известная гиперчувствительность к ипаромлимабу и тувонралимабу или любым вспомогательным веществам комбинированных химиотерапевтических препаратов, используемых в данном исследовании.
  10. Недостаточное восстановление от токсичности и/или осложнений предыдущих вмешательств (т.е. не восстановлено до ≤ 1 степени или исходного уровня, исключая усталость или алопецию) перед началом лечения.
  11. Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. положительные антитела к ВИЧ 1/2).

  12. Нелеченный активный гепатит B (определяется как положительный HBsAg с количеством копий ДНК HBV выше верхнего предела нормы [ВГН] в местной лаборатории).

      • Примечание:** Субъекты с гепатитом B, соответствующие следующим критериям, могут быть включены:

        1. Вирусная нагрузка HBV < 1000 копий/мл (200 МЕ/мл) до первой дозы. Субъект должен получать противовирусную терапию против HBV на протяжении всего периода химиотерапевтического лечения в исследовании для предотвращения реактивации вируса.
        2. Субъекты, у которых anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) и неопределяемая вирусная нагрузка HBV, не требуют профилактической противовирусной терапии против HBV, но требуют тщательного мониторинга на реактивацию вируса.
  13. Активная инфекция HCV (положительные антитела к HCV с уровнями РНК HCV выше нижнего предела обнаружения).

  14. Введение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы (Цикл 1, День 1).

      • Примечание:** Инактивированные сезонные вакцины против гриппа, вводимые инъекционно, разрешены в течение 30 дней до первой дозы. Однако живые аттенуированные вакцины против гриппа, вводимые интраназально, не разрешены.
  15. Беременные или кормящие женщины.

  16. Любое тяжелое или неконтролируемое системное заболевание, такое как:

      1. ЭКГ в покое показывает значительные и симптоматические аномалии ритма, проводимости или морфологии (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада второй степени или выше, желудочковая аритмия или фибрилляция предсердий).
      2. Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность или хроническая сердечная недостаточность класса ≥2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
      3. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения.
      4. Плохо контролируемая гипертензия (систолическое артериальное давление >140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление >90 мм рт. ст.).
      5. Анамнез неинфекционной пневмонии, потребовавшей лечения кортикостероидами в течение 1 года до первой дозы, или текущее клинически активное интерстициальное заболевание легких.
      6. Активный туберкулез легких.
      7. Активная или неконтролируемая инфекция, требующая системной терапии.
      8. Клинически активный дивертикулит, абсцесс брюшной полости или кишечная непроходимость.
      9. Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированная болезнь печени или острый или хронический активный гепатит.
      10. Плохо контролируемый диабет (глюкоза натощак >10 ммоль/л).
      11. Анализ мочи показывает белок ≥++ и подтвержденная суточная протеинурия >1,0 г.
      12. Психические расстройства, которые могут помешать соблюдению лечения.
  17. Любой медицинский анамнез, состояние, лечение или лабораторная аномалия, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на результаты испытания, помешать субъекту завершить исследование или создать другие потенциальные риски, делающие субъекта непригодным для участия.