Eine multizentrische, einarmige, prospektive klinische Studie zur Erstlinientherapie von Lebermetastasen des Pankreaskarzinoms mit arterieller Infusionschemotherapie und Embolisation in Kombination mit dualen Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Einschlusskriterien:

• 1. Freiwillige Teilnahme an dieser Studie, Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, Nachweis guter Compliance und Zusammenarbeit mit Nachuntersuchungen.

  2. Männlich oder weiblich, Alter 18 bis 75 Jahre. 3. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0 bis 1. 4. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate. 5. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, zuvor unbehandeltes nicht resektables duktales Adenokarzinom des Pankreas mit Lebermetastasen (TNM-Stadium: IV).

  6. Muss messbare Läsionen gemäß RECIST-1.1-Kriterien aufweisen. 7. Keine vorherige systemische Therapie für Pankreaskrebs oder Lebermetastasen, einschließlich Chemotherapie, zielgerichteter Therapie oder Immuntherapie. (Hinweis: Patienten, die nur einen vorherigen Behandlungszyklus erhielten, oder orale zielgerichtete/chemotherapeutische Mittel für eine kumulative Dauer ≤ 14 Tage, oder solche mit einem Rezidiv mehr als sechs Monate nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.) 8. Selektive arterielle Katheterisierung und Angiographie zeigen Anfärbung von Pankreastumoren und Lebermetastasen. Patienten mit guter Tumordurchblutung sind für diese Studie geeignet.

  9. Keine lokale Behandlung (einschließlich transarterielle Chemoembolisation/TACE, hepatische arterielle Infusionschemotherapie/HAIC, Strahlentherapie, Radioembolisation oder Ablation usw.) an Ziel-Läsionen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

  10. Erholung von Toxizitäten durch vorherige Therapien: ≥4 Wochen seit vorherigen zytotoxischen Medikamenten, Strahlentherapie oder Operation, mit vollständig verheilten Wunden.

  11. Keine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CTLA-4-Antikörpern oder CAR-T-Zelltherapie.

  12. Ausreichende Organfunktion muss innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis bestätigt werden (ohne Transfusion oder Verwendung von Blutprodukten, G-CSF oder anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren zur Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor den Labortests):

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L (ohne G-CSF-Unterstützung innerhalb von 14 Tagen).
  2. Thrombozyten ≥100×10⁹/L (ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen).
  3. Hämoglobin >9 g/dL (ohne Transfusion oder Erythropoetin-Verwendung innerhalb von 14 Tagen).
  4. Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN.
  5. AST und ALT ≤2,5×ULN.
  6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN und berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥60 mL/min.
  7. Ausreichende Gerinnungsfunktion, definiert als INR oder PT ≤1,5×ULN.
  8. Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als TSH im normalen Bereich. Wenn der Basis-TSH abnormal ist, können Patienten dennoch aufgenommen werden, wenn Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 innerhalb der normalen Grenzen liegen.
  9. Herzenzyme im normalen Bereich (isolierte Laboranomalien, die vom Prüfer als klinisch unbedeutend eingestuft werden, sind erlaubt).

  13. Männer und Frauen mit Kinderwunsch müssen der Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden von der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 5 Monate (für Frauen) oder 7 Monate (für Männer) nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Frauen mit Kinderwunsch dürfen nicht schwanger sein oder stillen.

Ausschlusskriterien:

• **Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von dieser Studie ausgeschlossen:**

  1. Diagnose eines anderen Malignoms innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, außer geheilt (Ausnahmen umfassen radikal behandelte Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut und/oder Karzinome in situ, die radikal reseziert wurden).
  2. Derzeitige Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie oder Erhalt anderer Prüfmedikamente oder -geräte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
  3. Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-Agenten oder Medikamenten, die auf einen anderen stimulatorischen oder ko-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor abzielen (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Schlechte Tumordurchblutung, wie während der selektiven arteriellen Katheterisierung und Angiographie von Pankreastumoren und Lebermetastasen beobachtet.
  5. Systemische Behandlung mit chinesischer Kräutermedizin mit antitumoralen Indikationen oder immunmodulatorischen Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
  6. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung (z.B. krankheitsmodifizierende Mittel, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis erfordert. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.

  7. Aktuelle systemische Kortikosteroidtherapie (ausgenommen Nasensprays, Inhalations- oder andere lokale Kortikosteroide) oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.

     • Hinweis:** Physiologische Dosen von Kortikosteroiden (z.B. ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) sind erlaubt.
  8. Bekannte Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
  9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Iparomlimab und Tuvonralimab oder irgendwelche Hilfsstoffe der in dieser Studie verwendeten kombinierten Chemotherapeutika.
  10. Unzureichende Erholung von Toxizitäten und/oder Komplikationen vorheriger Interventionen (d.h. nicht erholt auf ≤ Grad 1 oder Basislinie, außer Müdigkeit oder Alopezie) vor Behandlungsbeginn.
  11. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem menschlichen Immundefizienz-Virus (HIV) (d.h. positiv für HIV-1/2-Antikörper).

  12. Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg positiv mit HBV-DNA-Kopienzahl über der oberen Grenze des Normalbereichs [ULN] im lokalen Labor).

      • Hinweis:** Probanden mit Hepatitis B, die die folgenden Kriterien erfüllen, können aufgenommen werden:

        1. HBV-Viruslast < 1000 Kopien/mL (200 IE/mL) vor der ersten Dosis. Der Proband muss während der gesamten Studienchemotherapiebehandlung eine Anti-HBV-Therapie erhalten, um eine Virusreaktivierung zu verhindern.
        2. Probanden, die anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) sind und eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen, benötigen keine prophylaktische Anti-HBV-Therapie, erfordern jedoch eine engmaschige Überwachung auf Virusreaktivierung.
  13. Aktive HCV-Infektion (HCV-Antikörper positiv mit HCV-RNA-Spiegeln über der Nachweisgrenze).

  14. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1).

      • Hinweis:** Inaktivierte saisonale Influenza-Impfstoffe, die durch Injektion verabreicht werden, sind innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis erlaubt. Lebend-attenuierte Influenza-Impfstoffe, die intranasal verabreicht werden, sind jedoch nicht erlaubt.
  15. Schwangere oder stillende Frauen.

  16. Jede schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, wie:

      1. Ruhe-EKG zeigt signifikante und symptomatische Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie (z.B. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock zweiten Grades oder höher, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern).
      2. Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz oder chronische Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥2.
      3. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
      4. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >140 mmHg, diastolischer Blutdruck >90 mmHg).
      5. Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis, die eine Kortikosteroidbehandlung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis erforderte, oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
      6. Aktive Lungentuberkulose.
      7. Aktive oder unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
      8. Klinisch aktive Divertikulitis, Bauchabszess oder gastrointestinale Obstruktion.
      9. Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung oder akute oder chronisch aktive Hepatitis.
      10. Schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker >10 mmol/L).
      11. Urinanalyse zeigt Protein ≥++ und bestätigte 24-Stunden-Urinprotein >1,0 g.
      12. Psychische Störungen, die die Behandlungscompliance beeinträchtigen können.
  17. Jede Krankengeschichte, Erkrankung, Behandlung oder Laboranomalie, die nach Ermessen des Prüfers die Studienergebnisse beeinträchtigen, den Probanden an der Beendigung der Studie hindern oder andere potenzielle Risiken darstellen könnte, die den Probanden für eine Teilnahme ungeeignet machen.