Studio clinico prospettico monocentrico in braccio singolo sul trattamento di prima linea delle metastasi epatiche del carcinoma pancreatico con chemioterapia infusionale arteriosa ed embolizzazione combinata con inibitori duali dei checkpoint immunitari.

Criteri di inclusione:

• 1. Partecipare volontariamente a questo studio, firmare il modulo di consenso informato, dimostrare una buona compliance e cooperare con le visite di follow-up.

  2. Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 75 anni. 3. Punteggio ECOG performance status da 0 a 1. 4. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi. 5. Adenocarcinoma duttale pancreatico non resecabile con metastasi epatiche, confermato istologicamente o citologicamente, precedentemente non trattato (stadio TNM: IV).

  6. Devono essere presenti lesioni misurabili secondo i criteri RECIST 1.1. 7. Nessuna precedente terapia sistemica per il cancro del pancreas o le metastasi epatiche, inclusa chemioterapia, terapia mirata o immunoterapia. (Nota: I pazienti che hanno ricevuto solo un ciclo precedente di trattamento, o agenti chemioterapici/mirati orali per una durata cumulativa ≤ 14 giorni, o quelli con recidiva più di sei mesi dopo aver completato la chemioterapia adiuvante possono essere considerati per l'inclusione.) 8. La cateterizzazione arteriosa selettiva e l'angiografia dimostrano la colorazione dei tumori pancreatici e delle metastasi epatiche. I pazienti con un buon apporto sanguigno tumorale sono idonei per questo studio.

  9. Nessun trattamento locale (inclusa chemioembolizzazione transarteriosa/TACE, chemioterapia per infusione arteriosa epatica/HAIC, radioterapia, radioembolizzazione o ablazione, ecc.) sulle lesioni bersaglio entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

  10. Recupero dalle tossicità causate da terapie precedenti: ≥4 settimane dall'ultima somministrazione di farmaci citotossici, radioterapia o intervento chirurgico, con ferite completamente guarite.

  11. Nessun precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 o terapia con cellule CAR-T.

  12. Una adeguata funzione d'organo deve essere confermata entro 28 giorni prima della prima dose (senza trasfusione o uso di emoderivati, G-CSF o altri fattori di crescita ematopoietici per correzione entro 14 giorni prima degli esami di laboratorio):

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L (senza supporto G-CSF entro 14 giorni).
  2. Piastrine ≥100×10⁹/L (senza trasfusione entro 14 giorni).
  3. Emoglobina >9 g/dL (senza trasfusione o uso di eritropoietina entro 14 giorni).
  4. Bilirubina totale ≤1.5×ULN.
  5. AST e ALT ≤2.5×ULN.
  6. Creatinina sierica ≤1.5×ULN e clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min.
  7. Adeguata funzione coagulativa, definita come INR o PT ≤1.5×ULN.
  8. Funzione tiroidea normale, definita come TSH entro i limiti normali. Se il TSH basale è anormale, i pazienti possono comunque essere arruolati se il T3 totale (o FT3) e il FT4 sono entro i limiti normali.
  9. Enzimi cardiaci entro i limiti normali (sono consentite anomalie di laboratorio isolate ritenute clinicamente insignificanti dallo sperimentatore).

  13. Maschi e femmine in età fertile devono acconsentire all'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 5 mesi (per le femmine) o 7 mesi (per i maschi) dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza o allattamento.

Criteri di esclusione:

• **I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi da questo studio:**

  1. Diagnosi di un'altra neoplasia maligna entro 5 anni prima della prima dose, a meno che non sia stata curata (eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle trattato radicalmente, carcinoma a cellule squamose della pelle e/o carcinoma in situ sottoposto a resezione radicale).
  2. Attualmente partecipano a uno studio clinico interventistico o hanno ricevuto altri farmaci o dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose.
  3. Precedente terapia con agenti anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o farmaci mirati a un altro recettore T-cellulare stimolatorio o co-inibitorio (ad esempio, CTLA-4, OX-40, CD137).
  4. Scarso apporto sanguigno tumorale osservato durante la cateterizzazione arteriosa selettiva e l'angiografia dei tumori pancreatici e delle metastasi epatiche.
  5. Trattamento sistemico con erbe medicinali cinesi con indicazioni antitumorali o farmaci immunomodulatori entro 2 settimane prima della prima dose.
  6. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (ad esempio, farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. La terapia sostitutiva (ad esempio, tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata un trattamento sistemico.

  7. Terapia sistemica attuale con corticosteroidi (escluse le formulazioni nasali, inalatorie o altri corticosteroidi locali) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose.

     • Nota:** Sono consentite dosi fisiologiche di corticosteroidi (ad esempio, ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
  8. Storia nota di trapianto di organo allogenico (eccetto trapianto di cornea) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
  9. Ipersensibilità nota a iparomlimab e tuvonralimab o a qualsiasi eccipiente dei farmaci chemioterapici combinati utilizzati in questo studio.
  10. Recupero insufficiente dalle tossicità e/o complicazioni degli interventi precedenti (cioè non recuperato a ≤ Grado 1 o al basale, escludendo affaticamento o alopecia) prima dell'inizio del trattamento.
  11. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (cioè positività per anticorpi HIV 1/2).

  12. Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positivo con numero di copie di HBV-DNA superiore al limite superiore del normale [ULN] nel laboratorio locale).

      • Nota:** I soggetti con epatite B che soddisfano i seguenti criteri possono essere arruolati:

        1. Carica virale dell'HBV < 1000 copie/mL (200 IU/mL) prima della prima dose. Il soggetto deve ricevere terapia anti-HBV per tutta la durata del trattamento chemioterapico dello studio per prevenire la riattivazione virale.
        2. Soggetti che sono anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile non richiedono terapia anti-HBV profilattica ma richiedono un monitoraggio ravvicinato per la riattivazione virale.
  13. Infezione attiva da HCV (anticorpi HCV positivi con livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento).

  14. Somministrazione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (Ciclo 1, Giorno 1).

      • Nota:** I vaccini antinfluenzali stagionali inattivati somministrati per iniezione sono consentiti entro 30 giorni prima della prima dose. Tuttavia, i vaccini antinfluenzali vivi attenuati somministrati per via intranasale non sono consentiti.
  15. Donne in gravidanza o allattamento.

  16. Qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, come:

      1. ECG a riposo che mostra anomalie significative e sintomatiche del ritmo, della conduzione o della morfologia (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo grado o superiore, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale).
      2. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca cronica di classe NYHA (New York Heart Association) ≥2.
      3. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
      4. Ipertensione scarsamente controllata (pressione sanguigna sistolica >140 mmHg, pressione diastolica >90 mmHg).
      5. Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto trattamento con corticosteroidi entro 1 anno prima della prima dose, o attuale malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
      6. Tubercolosi polmonare attiva.
      7. Infezione attiva o non controllata che richiede terapia sistemica.
      8. Diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale o ostruzione gastrointestinale.
      9. Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata o epatite attiva acuta o cronica.
      10. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno >10 mmol/L).
      11. Analisi delle urine che mostra proteine ≥++ e conferma di proteine urinarie nelle 24 ore >1.0 g.
      12. Disturbi psichiatrici che possono interferire con la compliance al trattamento.
  17. Qualsiasi storia medica, condizione, trattamento o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con i risultati della sperimentazione, impedire al soggetto di completare lo studio o comportare altri potenziali rischi che rendano il soggetto non idoneo alla partecipazione.