Kliininen tutkimus, jossa arvioidaan uuden Prifetrastat (PF-07248144) -lääkeaineen biologista aktiivisuutta fulvestrantin kanssa yhdistettynä hormoni-reseptoripositiivisen (HR+) ja HER2-negatiivisen (HER2-) rintasyövän, joka on levinnyt muihin elimiin, hoidossa. (EPIBREAST)

Osallistumiskriteerit:

Kaikkien potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

1. Potilaan on allekirjoitettava kirjallinen tietoon perustuva suostumus ennen mitään tutkimukseen liittyviä seulontamenettelyjä.

   Huomio: Kun potilas ei fyysisesti pysty antamaan kirjallista suostumustaan, hänen itsensä valitsema, tutkijasta tai sponsoriasta riippumaton luotettu henkilö voi vahvistaa potilaan suostumuksen kirjallisesti.

2. Aikuiset osallistujat, ikä ≥18 vuotta.
3. Histologinen tai sytologinen diagnoosi edistyneestä tai etäpesäkkeisestä ER+HER2- rintasyövästä.
4. Osallistujilla on oltava etenevä sairaus vähintään yhden aiemman CDK4/6-estäjän ja vähintään yhden aiemman hormonihoidon jälkeen, jotka on saatu etäpesäkkeisessä tilassa. Osallistujien ei saa olla saanut enempää kuin kolmea aiempaa systemaattista hoitoa, mukaan lukien enintään kaksi sytotoksisen kemoterapian hoitolinjaa viskeraaliselle sairaudelle edistyneessä tai etäpesäkkeisessä tilassa. Huomaa, että aiempi hoito fulvestrantilla on sallittu.
5. Osallistujilla on oltava dokumentoitu ER-positiivinen kasvain (≥10 % positiivisesti värjättyjä soluja) perustuen viimeisimpään kasvainbiopsiaan käyttäen paikallisten standardien mukaisia testejä.
6. Osallistujilla on oltava dokumentoitu HER2-negatiivinen kasvain: HER2-negatiivinen kasvain määritellään immunohistokemiallisella pisteellä 0/1+ tai HER2 2+ ja negatiivinen in situ -hybridisaatiolla (FISH/CISH/SISH/DISH) määriteltynä HER2/CEP17-suhteena <2 tai yksittäisellä koepalalla HER2-kopioluvulla <4.
7. Naispuolisilla osallistujilla, joilla on ennen vaihdevuosia oleva tila (katso kohta 5.8.4), on oltava halukkuus läpikäymään lääketieteellisesti aiheutettu vaihdevuosien siirtymävaihe hyväksyttyjen LHRH-agonistien, kuten gosereliinin, leuprolidien tai vastaavien aineiden, avulla aiheutetun kemiallisen vaihdevuosien siirtymävaiheen kautta.
8. Osallistujilla on oltava vähintään yksi RECIST-versio 1.1:n määrittelemä mitattava leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty.
9. Osallistujilla on oltava etäpesäke, johon on helppo tehdä biopsia, ja sen on oltava muu kuin luu ja ei-säteilytetty alue.
10. ECOG-toimintakykyaste (PS) 0 tai 1.
11. Ennustettu elinaika yli 3 kuukautta.

12. Riittävä luuydintoiminto, mukaan lukien:

    1. ANC ≥1 500/mm3 tai ≥1,5 x 109/L;
    2. Verihiutaleet ≥100 000/mm3 tai ≥100 x 109/L;
    3. Hemoglobiini ≥9 g/dL.
13. Riittävä munuaistoiminto, mukaan lukien seerumin kreatiniini ≤1,5 x YLV tai arvioitu kreatiniinipuhdistus GFR ≥50 ml/min laskettuna käyttäen laitoksen standardimenetelmää. Epäselvissä tapauksissa voidaan käyttää 24 tunnin virtsankeruutestiä arvioidakseen kreatiniinipuhdistusta tarkemmin.

14. Riittävä maksatoiminto, mukaan lukien:

    1. Kokonaisbilirubiini ≤1,5 x YLV, ellei osallistujalla ole dokumentoitua Gilbertin oireyhtymää;
    2. AST ja ALT ≤2,5 x YLV; AST ja ALT ≤5,0 x YLV, jos maksa on mukana.
15. Riittävä veren hyytyvyys: International Normalized Ratio (INR)/Prothrombin Time (PT) ja joko partial thromboplastin Time (PTT) tai activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 x YLV.
16. Kaikkien aiempien hoitojen akuuttien vaikutusten ratkaistu perustason vakavuuteen tai CTCAE-asteeseen ≤1, paitsi haittatapahtumat, jotka tutkijan arvion mukaan eivät aiheuta turvallisuusriskiä.
17. Osallistujien on annettava suostumuksensa arkistoitujen ja/tai kerättyjen kasvainnäytteiden sekä verinäytteiden käyttöön, kuten protokollassa yksityiskohtaisesti kuvattu, tulevaa tieteellistä tutkimusta varten, joka sisältää, mutta ei rajoitu DNA-, RNA- ja proteiinipohjaiseen biomarkkerien havaitsemiseen.
18. Syntymiskykyisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) tuloksen saaminen 3 päivän kuluessa rekisteröinnistä.
19. Syntymiskykyisten miesten tai naisten on suostuttava tehokkaan ehkäisyn käyttöön tutkimuksen ajan ja vähintään 28 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen naisilla ja vähintään 93 päivää miehillä.
20. Osallistujat, jotka ovat halukkaita ja kykeneviä noudattamaan kaikkia suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotestejä, elämäntapatekijöitä ja muita tutkimusmenettelyjä.
21. . Potilaiden on kuuluttava sosiaaliturvajärjestelmään (tai vastaavaan).
22. Potilaiden on oltava halukkaita ja kykeneviä noudattamaan protokollaa tutkimuksen keston ajan, mukaan lukien suunnitellut käynnit, hoitosuunnitelma, laboratoriotestit ja muut tutkimusmenettelyt.

Erimääräisyyskriteerit:

Potilaat eivät ole oikeutettuja osallistumaan, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

1. Osallistujat, joilla on tiedossa olevat oireilevat aivometastaasit, jotka vaativat steroideja. Osallistujat, joilla on aiemmin diagnosoitu aivometastaaseja, ovat oikeutettuja, jos he ovat suorittaneet hoidon ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen satunnaistamista, ovat keskeyttäneet kortikosteroidihoidon näille metastaaseille vähintään 3 viikkoa ja ovat neurologisesti vakaat 2 kuukautta (vaatii MRI-vahvistuksen).
2. Osallistujat, joilla on edistynyt/etäpesäkkeinen, oireileva, viskeraalinen leviäminen, jotka ovat riskissä hengenvaarallisista komplikaatioista lyhyellä aikavälillä (mukaan lukien osallistujat, joilla on massiiviset hallitsemattomat effuusion [pleura-, perikardia-, peritonea-], keuhkolymfangitiitti ja yli 50 % maksan osallistuminen). Huomio: Osallistujat, joilla on pysyvä katetri dreenaukseen tai jotka vaativat dreenauksen enintään kerran kuukaudessa, sallitaan.
3. Osallistujat, joilla on mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain 3 vuoden kuluessa ennen rekisteröintiä, paitsi asianmukaisesti hoidettu basalikarvinoma tai levyepiteelikarsinooma ihossa tai karsinooma in situ. Muut indolentit syövät, jotka eivät häiritse tutkittavan ensisijaisen syövän arviointia, voidaan sallia sponsorin aiemmalla hyväksynnällä.
4. Suuri leikkaus 3 viikon kuluessa ennen satunnaistamista.
5. Sädehoito 3 viikon kuluessa ennen satunnaistamista.
6. Systemaattinen syöpähoito 3 viikon kuluessa ennen satunnaistamista. Jos viimeinen välitön syöpähoito sisälsi vasta-ainepohjaisen lääkkeen/lääkkeitä (hyväksytty tai tutkittava), vaaditaan 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) väli lääkkeen/lääkkeiden ja tutkimusinterventiohoidon välillä.
7. Aiempi säteilytys >25 % luuytimestä.

8. Osallistujat, joilla on aktiivinen, hallitsematon bakteeri-, sieni- tai virustartunta, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) HBV, HCV, tiedossa oleva HIV tai AIDS:iin liittyvä sairaus. HIV-seropositiiviset henkilöt, jotka ovat terveitä ja matalan riskin AIDS:in liittyviin lopputuloksiin, voidaan pitää oikeutettuina. HIV-positiivisten henkilöiden kelpoisuuskriteerit tulisi arvioida ja keskustella sponsorin lääketieteellisen valvojan kanssa, ja ne perustuvat nykyisiin ja aiempiin CD4- ja T-solulukuihin, AIDS:in määrittelevien tilojen (esim. opportunistiset infektiot) historiaan (jos sellainen on) ja HIV-hoidon tilaan. Lisäksi otetaan huomioon mahdolliset lääke-lääke-vuorovaikutukset. Epäselvissä tapauksissa, joissa on positiivinen serologia, nämä osallistujat, joilla on negatiivinen virustaivutus, ovat mahdollisesti oikeutettuja, mikäli muut sisääntulokriteerit täyttyvät.

9. Hallitsematon askiitti (rajoitettu lääketieteellinen hoito askiitin hallitsemiseksi on sallittu, mutta kaikki osallistujat, joilla on askiitti, vaativat sponsorin lääketieteellisen valvojan tarkastelun).
10. Perustason 12-liittimellinen EKG, joka osoittaa kliinisesti merkityksellisiä poikkeavuuksia, jotka voivat vaikuttaa osallistujan turvallisuuteen tai tutkimustulosten tulkintaan (esim. perustason QTc-väli >470 ms, täydellinen LBBB, akuutin sydäninfarktin merkit, ST-muutokset, jotka viittaavat aktiiviseen sydäniskemiaan, toisen- tai kolmannen asteen AV-blokki tai vakavat bradyarytmiat tai tachyarytmiat). Jos perustason korjaamaton QT-väli on >470 ms, tämä väli tulisi korjata taajuudella käyttäen Fridericia-menetelmää, ja tuloksena olevaa QTcF:ää tulisi käyttää päätöksenteossa ja raportoinnissa. Jos QTcF ylittää 470 ms tai QRS ylittää 120 ms, EKG tulisi toistaa vielä 2 kertaa, ja kolmen QTcF- tai QRS-arvon keskiarvoa tulisi käyttää osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen. Tietokoneella tulkittujen EKG:iden tulisi olla lääkärin, jolla on kokemusta EKG:iden lukemisesta, ylilukeminen ennen osallistujien sulkemista pois. Tapauksia on keskusteltava yksityiskohtaisesti sponsorin lääketieteellisen valvojan kanssa kelpoisuuden arvioimiseksi.
11. Mikä tahansa seuraavista edellisen 6 kuukauden aikana: sydäninfarkti, pitkä QT-oireyhtymä, Torsade de Pointes, kliinisesti merkittävät eteis- tai kammioarytmiat (mukaan lukien jatkuva kammiotachyarytmia ja kammiovärinä), vakavat johtojärjestelmän poikkeavuudet (esim. bifasikaarinen blokki [määritelty oikeaksi haara-blokiksi ja vasemmaksi etu- tai takapuoletiseksi], 3. asteen AV-blokki), epävakaa angina pectoris, sepelvaltimon/äärevaltimon ohitusleikkaus, oireileva CHF, New York Heart Association luokka III tai IV, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, oireileva keuhkoembolia ja/tai muu kliinisesti merkittävä tromboembolisen sairauden episodi ja jatkuvat sydämen rytmihäiriöt NCI CTCAE ≥aste 2. Asteen eteisvärinässä voidaan harkita oikeutettua sponsorin hyväksynnällä (esim. jos parantunut asteeseen 1 ei-kiireellisellä lääketieteellisellä interventiolla tai krooninen asteen 2 eteisvärinä hyvällä taajuuden hallinnalla ei-kiireellisellä lääketieteellisellä interventiolla). Jos osallistujalla on sydämen rytmilaite/sydämentahdistin asennettuna ja QTcF >470 ms, osallistujaa voidaan pitää oikeutettuna. Osallistujat, joilla on sydämen rytmilaite/sydämentahdistin, on keskusteltava yksityiskohtaisesti sponsorin lääketieteellisen valvojan kanssa kelpoisuuden arvioimiseksi.
12. Terapeuttinen antikoagulaatio.
13. Hypertensio, jota ei voida hallita optimaalisella lääkehoidolla (esim. ≥160/100 mmHg).
14. Osallistuminen muihin tutkimuksiin, joissa käytetään tutkittavaa lääkettä/lääkkeitä 3 viikon kuluessa ennen tutkimukseen liittymistä. Osallistuminen havainnointi- tai muiden tutkimusten pitkäaikaiseen seurantaan on sallittu, jos ei suoriteta menettelyjä, jotka voivat häiritä tutkimustulosten tulkintaa.
15. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys tai vakava allergia tutkimuslääkkeen/lääkkeiden aktiiviseen ainesosaan/liuottimeen, kuten laktoosiin.
16. Aiempi hoito prifetrastatilla. Huomaa, että aiempi hoito fulvestrantilla on sallittu.
17. Aktiivinen tulehduksellinen GI-sairaus, refraktaari ja ratkaisematon krooninen ripuli tai aiempi mahaleikkaus, lap band -leikkaus tai muut GI-olosuhteet ja leikkaukset, jotka voivat merkittävästi muuttaa prifetrastatin imeytymistä. Hoitoon otettu ruokatorven alaosan refluxitauti on sallittu.
18. Nykyinen käyttö tai odotettu tarve tunnetuille kohtalaisille tai voimakkaille CYP3A4/5-estäjille, mukaan lukien niiden antaminen 10 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa CYP3A4/5-estäjästä, kumpi on pidempi ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta (katso liite 8 esimerkkiluettelosta voimakkaista/kohtalaisista CYP3A4/5-estäjistä).
19. Nykyinen käyttö tai odotettu tarve tunnetuille voimakkaille CYP3A4/5-induktoreille, mukaan lukien niiden antaminen 10 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa CYP3A4/5-induktorista, kumpi on pidempi ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta (katso liite 8 esimerkkiluettelosta voimakkaista/kohtalaisista CYP3A4/5-induktoreista).
20. Nykyinen käyttö tai odotettu tarve tunnetuille kohtalaisille/voimakkaille CYP2C9-estäjille, mukaan lukien niiden antaminen [10 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa CYP2C9-estäjästä, kumpi on pidempi] ennen ensimmäistä tutkittavan tuotteen annosta (amiodaroni, fluconatsoli, mikonatsoli, oksandroloni) (katso liite 8 esimerkkiluettelosta voimakkaista/kohtalaisista CYP2C9-estäjistä).
21. Nykyinen käyttö tai odotettu tarve tunnetuille kohtalaisille/voimakkaille CYP2C9-induktoreille, mukaan lukien niiden antaminen [10 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa CYP2C9-induktorista, kumpi on pidempi] ennen ensimmäistä tutkittavan tuotteen annosta (karbamatsepiini, rifampisiini) (katso liite 8 esimerkkiluettelosta voimakkaista/kohtalaisista CY2C9-induktoreista).
22. Potilas on tällä hetkellä raskaana, imettää tai suunnittelee raskaaksi tulemista.
23. Muu lääketieteellinen tai psyykkinen tila, mukaan lukien viimeaikainen (viimeisen vuoden aikana) tai aktiivinen itsetuhoisuus/itsetuhoinen käyttäytyminen tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai tutkijan harkinnan mukaan tehdä osallistujan sopimattomaksi tutkimukseen.
24. Potilas ei ole halukas tai kykenevä noudattamaan tutkimuksen vaatimaa lääketieteellistä seurantaa maantieteellisistä, perheellisistä, sosiaalisista tai psykologisista syistä.
25. Henkilö, joka on vapautettu vapaudestaan tai on suojelu- tai huoltajuuden alainen.