Klinická studie hodnotící biologickou aktivitu nového léčiva označeného jako Prifetrastat (PF-07248144) v kombinaci s fulvestrantem pro léčbu pacientů s hormonálně receptorově pozitivním (HR+) a HER2 negativním (HER2-) karcinomem prsu s metastázami do dalších orgánů. (EPIBREAST)

Inkluzní kritéria:

Aby se mohli pacienti účastnit studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Pacient musí před zahájením jakýchkoli screeningových procedur specifických pro studii podepsat písemný informovaný souhlas.

   Poznámka: Pokud pacient není fyzicky schopen podepsat písemný souhlas, důvěryhodná osoba dle jeho/jejího výběru, nezávislá na investigátorovi nebo sponzorovi, může písemně potvrdit souhlas pacienta.

2. Dospělí účastníci ve věku ≥18 let.
3. Histologická nebo cytologická diagnóza pokročilého nebo metastatického ER+HER2- karcinomu prsu.
4. Účastníci musí mít progresivní onemocnění po alespoň 1 předchozí linii inhibitoru CDK4/6 a alespoň 1 předchozí linii endokrinní terapie v metastatickém stadiu. Účastníci nesmí dostat více než 3 předchozí linie systémové terapie včetně až 2 linií cytotoxické chemoterapie pro viscerální onemocnění v pokročilém nebo metastatickém stadiu. Poznámka: Předchozí léčba fulvestrantem je povolena.
5. Účastníci musí mít dokumentaci o ER-pozitivním tumoru (≥10 % pozitivně barvených buněk) na základě nejnovější biopsie nádoru pomocí testu v souladu s místními standardy.
6. Účastníci musí mít dokumentaci o HER2-negativním tumoru: HER2-negativní tumor je definován jako imunohistochemické skóre 0/1+ nebo HER2 2+ a negativní výsledek in situ hybridizace (FISH/CISH/SISH/DISH) definovaný jako poměr HER2/CEP17 <2 nebo pro hodnocení jednou sondou počet kopií HER2 <4.
7. Ženské účastnice s premenopauzálním statusem (viz oddíl 5.8.4) musí být ochotny podstoupit lékařsky navozenou menopauzu léčbou schváleným agonistou LHRH, jako je goserelin, leuprolid nebo ekvivalentní látky k navození chemické menopauzy.
8. Účastníci musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi podle RECIST verze 1.1, která nebyla dříve ozařována.
9. Účastníci musí mít metastatické ložisko snadno přístupné pro bioptický výkon a musí se jednat o ne-kostní a neozařované místo.
10. ECOG Performance Status PS 0 nebo 1.
11. Očekávané přežití více než 3 měsíce.

12. Adekvátní funkce kostní dřeně, včetně:

    1. ANC ≥1 500/mm3 nebo ≥1,5 x 109/L;
    2. Trombocyty ≥100 000/mm3 nebo ≥100 x 109/L;
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL.
13. Adekvátní renální funkce, včetně sérového kreatininu ≤1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu GFR ≥50 mL/min vypočtená metodou standardní pro danou instituci. V nejasných případech lze pro přesnější odhad clearance kreatininu použít 24hodinový sběr moči.

14. Adekvátní jaterní funkce, včetně:

    1. Celkový sérový bilirubin ≤1,5 x ULN, pokud účastník nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom;
    2. AST a ALT ≤2,5 x ULN; AST a ALT ≤5,0 x ULN při postižení jater.
15. Adekvátní funkce krevní srážlivosti: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)/Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 x ULN.
16. Vymizení akutních účinků jakékoli předchozí léčby na výchozí závažnost nebo stupeň CTCAE ≤1, s výjimkou nežádoucích účinků, které podle posouzení investigátora nepředstavují bezpečnostní riziko.
17. Účastníci musí souhlasit s použitím svého archivovaného a/nebo získaného vzorku nádoru, stejně jako vzorků krve, jak je podrobně popsáno v protokolu, pro budoucí vědecký výzkum, který zahrnuje, ale není omezen na, detekci biomarkerů na bázi DNA, RNA a proteinů.
18. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní výsledek sérového těhotenského testu (s citlivostí alespoň 25 mIU/mL) do 3 dnů od zařazení.
19. Muži nebo ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 28 dní po poslední dávce studijní léčby pro ženy a alespoň 93 dní pro muže.
20. Účastníci, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat všechny plánované návštěvy, léčebný plán, laboratorní testy, životní omezení a další studijní procedury.
21. Pacienti musí být pojištěni v systému sociálního zabezpečení (nebo ekvivalentním).
22. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně plánovaných návštěv, léčebného plánu, laboratorních testů a dalších studijních procedur.

Exkluzní kritéria:

Pacienti nejsou způsobilí k účasti, pokud splňují kterékoliv z následujících kritérií:

1. Účastníci se známými symptomatickými mozkovými metastázami vyžadujícími steroidy. Účastníci s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před randomizací, ukončili kortikosteroidní léčbu těchto metastáz alespoň 3 týdny předem a jsou neurologicky stabilní po dobu 2 měsíců (vyžaduje potvrzení MRI).
2. Účastníci s pokročilými/metastatickými, symptomatickými, viscerálně rozšířenými nádory, u kterých hrozí život ohrožující komplikace v krátkodobém horizontu (včetně účastníků s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurálními, perikardiálními, peritoneálními], plicní lymfangitidou a postižením jater nad 50 %). Poznámka: Účastníci s trvalým katétrem pro drenáž nebo vyžadující drenáž ne častěji než jednou měsíčně budou povoleni.
3. Účastníci s jakýmkoliv jiným aktivním maligním onemocněním v průběhu 3 let před zařazením, s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ. Jiné indolentní karcinomy, které nezasahují do hodnocení sledovaného primárního karcinomu, mohou být povoleny s předchozím souhlasem sponzora.
4. Velký chirurgický výkon do 3 týdnů před randomizací.
5. Radiační terapie do 3 týdnů před randomizací.
6. Systémová protinádorová terapie do 3 týdnů před randomizací. Pokud poslední bezprostřední protinádorová léčba obsahovala látku/látky na bázi protilátek (schválené nebo experimentální), je vyžadován interval 28 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) této látky/látek před podáním studijní intervenční léčby.
7. Předchozí ozáření >25 % kostní dřeně.

8. Účastníci s aktivní, nekontrolovanou bakteriální, plísňovou nebo virovou infekcí, včetně (ale ne omezeno na) HBV, HCV, známého HIV nebo onemocnění souvisejícího s AIDS. HIV seropozitivní subjekty, které jsou zdravé a mají nízké riziko pro výsledky související s AIDS, mohou být považovány za způsobilé. Kritéria způsobilosti pro HIV-pozitivní subjekty by měla být vyhodnocena a prodiskutována s lékařským monitorem sponzora a budou založena na současných a minulých počtech CD4 a T-buněk, anamnéze (pokud existuje) stavů definujících AIDS (např. oportunní infekce) a stavu léčby HIV. Také bude brán v úvahu potenciál lékových interakcí. V nejasných případech s pozitivní serologií jsou tito účastníci s negativní virovou náloží potenciálně způsobilí za předpokladu, že jsou splněna další vstupní kritéria.

9. Nezvládnutelný ascites (omezená lékařská léčba ke kontrole ascitu je povolena, ale všichni účastníci s ascitem vyžadují přezkoumání lékařským monitorem sponzora).
10. Výchozí 12-svodové EKG, které vykazuje klinicky relevantní abnormality, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníka nebo interpretaci výsledků studie (např. výchozí interval QTc >470 msec, kompletní LBBB, známky akutního infarktu myokardu, změny ST svědčící pro aktivní ischemii myokardu, AV blok druhého nebo třetího stupně nebo závažné bradyarytmie nebo tachyarytmie). Pokud je výchozí nekorigovaný QT interval >470 msec, měl by být tento interval korigován na frekvenci pomocí Fridericiovy metody a výsledný QTcF by měl být použit pro rozhodování a hlášení. Pokud QTcF přesahuje 470 msec nebo QRS přesahuje 120 msec, mělo by být EKG opakováno ještě 2krát a průměr ze 3 hodnot QTcF nebo QRS by měl být použit k určení způsobilosti účastníka. Počítačově interpretovaná EKG by měla být přečtena lékařem zkušeným v čtení EKG před vyloučením účastníků. Případy musí být podrobně prodiskutovány s lékařským monitorem sponzora pro posouzení způsobilosti.
11. Jakákoliv z následujících událostí v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, syndrom dlouhého QT, Torsade de Pointes, klinicky významné síňové nebo komorové arytmie (včetně přetrvávající komorové tachykardie a komorové fibrilace), závažné poruchy vedení (např. bifascikulární blok [definovaný jako blok pravého raménka a levého předního nebo zadního hemibloku], AV blok 3. stupně), nestabilní angina pectoris, koronární/periferní bypass, symptomatické CHF, Newyorská srdeční asociace třída III nebo IV, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, symptomatická plicní embolie a/nebo jiná klinicky významná epizoda tromboembolického onemocnění a přetrvávající srdeční dysrytmie stupně NCI CTCAE ≥2. Pro fibrilaci síní stupně 2 může být pacient považován za způsobilého se souhlasem sponzora (např. pokud se zlepšila na stupeň 1 s neurgentní lékařskou intervencí nebo chronická fibrilace síní stupně 2 s dobrou kontrolou frekvence s neurgentní lékařskou intervencí). Pokud má účastník kardiostimulátor/pacemaker a QTcF >470 msec, může být účastník považován za způsobilého. Účastníci s kardiostimulátorem/pacemakerem musí být podrobně prodiskutováni s lékařským monitorem sponzora pro posouzení způsobilosti.
12. Terapeutická antikoagulace.
13. Hypertenze, kterou nelze kontrolovat optimální medikamentózní terapií (např. ≥160/100 mmHg).
14. Účast v jiných studiích zahrnujících experimentální léčivo/léčiva do 3 týdnů před vstupem do studie. Účast v observačních studiích nebo v dlouhodobém sledování jiných studií je povolena, pokud nebudou prováděny procedury, které by mohly narušit interpretaci výsledků studie.
15. Známá nebo podezření na přecitlivělost nebo závažnou alergii na účinnou látku/pomocné látky studijního léčiva/léčiv, jako je laktóza.
16. Předchozí léčba prifetrastatem. Poznámka: Předchozí léčba fulvestrantem je povolena.
17. Aktivní zánětlivé gastrointestinální onemocnění, refrakterní a nevyřešený chronický průjem nebo předchozí gastrektomie, laparoskopická bandáž žaludku nebo jiné gastrointestinální stavy a chirurgické výkony, které mohou významně změnit absorpci prifetrastatu. Gastroezofageální refluxní choroba pod léčbou je povolena.
18. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známými středními nebo silnými inhibitory CYP3A4/5, včetně jejich podání do 10 dnů nebo 5 poločasů inhibitoru CYP3A4/5 (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence (viz Příloha 8 pro seznam příkladných silných/středních inhibitorů CYP3A4/5).
19. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známými silnými induktory CYP3A4/5, včetně jejich podání do 10 dnů nebo 5 poločasů induktoru CYP3A4/5 (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence (viz Příloha 8 pro seznam příkladných silných/středních induktorů CYP3A4/5).
20. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba potravin nebo léků, které jsou známými středními/silnými inhibitory CYP2C9, včetně jejich podání do [10 dnů nebo 5 poločasů inhibitoru CYP2C9, podle toho, co je delší] před první dávkou zkoumaného přípravku (amiodaron, flukonazol, mikonazol, oxandrolon) (viz Příloha 8 pro seznam příkladných silných/středních inhibitorů CYP2C9).
21. Současné užívání nebo předpokládaná potřeba léků, které jsou známými středními/silnými induktory CYP2C9, včetně jejich podání do [10 dnů nebo 5 poločasů induktoru CYP2C9, podle toho, co je delší] před první dávkou zkoumaného přípravku (karbamazepin, rifampicin) (viz Příloha 8 pro seznam příkladných silných/středních induktorů CY2C9).
22. Pacientka je aktuálně těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět.
23. Jiný zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávných (v průběhu posledního roku) nebo aktivních myšlenek/chování sebevraždy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo, podle úsudku investigátora, činit účastníka nevhodným pro studii.
24. Pacient neochotný nebo neschopný dodržovat lékařské sledování vyžadované studií z důvodu geografických, rodinných, sociálních nebo psychologických důvodů.
25. Osoba zbavená svobody nebo pod ochrannou vazbou nebo opatrovnictvím.