Badanie kliniczne oceniające aktywność biologiczną nowego leku oznaczonego jako Prifetrastat (PF-07248144), w połączeniu z fulwestrantem w leczeniu pacjentek z hormonozależnym (HR+) i HER2 ujemnym (HER2-) rakiem piersi z przerzutami do innych narządów. (EPIBREAST)

Kryteria włączenia:

Aby wziąć udział w badaniu, wszyscy pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Pacjent musi podpisać pisemną świadomą zgodę przed jakimikolwiek badanymi specyficznymi procedurami przesiewowymi.

   Uwaga: Gdy pacjent fizycznie nie jest w stanie wyrazić pisemnej zgody, zaufana osoba jego/jej wyboru, niezależna od badacza lub sponsora, może potwierdzić pisemnie zgodę pacjenta.

2. Dorośli uczestnicy w wieku ≥18 lat.
3. Rozpoznanie histologiczne lub cytologiczne zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi ER+HER2-.
4. Uczestnicy muszą mieć postępującą chorobę po co najmniej 1 wcześniejszej linii inhibitora CDK4/6 i co najmniej 1 wcześniejszej linii terapii hormonalnej otrzymanej w leczeniu przerzutowym. Uczestnicy nie mogą otrzymać więcej niż 3 wcześniejszych linii terapii systemowej, w tym do 2 linii cytotoksycznej chemioterapii dla choroby trzewnej w zaawansowanym lub przerzutowym stadium. Należy zauważyć, że dopuszcza się wcześniejsze leczenie fulwestrantem.
5. Uczestnicy muszą mieć dokumentację guza ER-dodatniego (≥10% komórek dodatnich) na podstawie najnowszej biopsji guza z użyciem testu zgodnego z lokalnymi standardami.
6. Uczestnicy muszą mieć dokumentację guza HER2-ujemnego: guz HER2-ujemny określa się jako wynik immunohistochemiczny 0/1+ lub HER2 2+ i ujemny w hybrydyzacji in situ (FISH/CISH/SISH/DISH) zdefiniowany jako stosunek HER2/CEP17 <2 lub dla oceny pojedynczej sondy liczba kopii HER2 <4.
7. Kobiety uczestniczki w stanie przedmenopauzalnym (patrz sekcja 5.8.4) muszą być skłonne przejść medycznie wywołaną menopauzę poprzez leczenie zatwierdzonym agonistą LHRH, takim jak goserelina, leuprolid lub równoważnymi środkami, aby wywołać menopauzę chemiczną.
8. Uczestnicy muszą mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę zgodnie z definicją RECIST wersja 1.1, która nie była wcześniej napromieniana.
9. Uczestnicy muszą prezentować miejsce przerzutu łatwo dostępne do procedury biopsji i musi to być miejsce nie będące kością i nienapromienione.
10. Stan sprawności ECOG PS 0 lub 1.
11. Oczekiwane przeżycie ponad 3 miesiące.

12. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego, w tym:

    1. ANC ≥1,500/mm3 lub ≥1.5 x 109/L;
    2. Płytki krwi ≥100,000/mm3 lub ≥100 x 109/L;
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
13. Odpowiednia funkcja nerek, w tym kreatynina w surowicy ≤1.5 x ULN lub szacowany klirens kreatyniny GFR ≥50 mL/min obliczony metodą standardową dla instytucji. W przypadkach wątpliwych, 24-godzinny test zbiórki moczu może być użyty do dokładniejszego oszacowania klirensu kreatyniny.

14. Odpowiednia funkcja wątroby, w tym:

    1. Całkowita bilirubina w surowicy ≤1.5 x ULN, chyba że uczestnik ma udokumentowany zespół Gilberta;
    2. AST i ALT ≤2.5 x ULN; AST i ALT ≤5.0 x ULN, jeśli występuje zajęcie wątroby.
15. Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny (PTT) lub aktywowany czas częściowej tromboplastyny (aPTT) ≤1.5 x ULN.
16. Ustąpienie ostrych efektów jakiejkolwiek wcześniejszej terapii do nasilenia wyjściowego lub stopnia CTCAE ≤1, z wyjątkiem działań niepożądanych, które według oceny badacza nie stanowią ryzyka bezpieczeństwa.
17. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na użycie ich archiwalnego i/lub pobranego materiału guza, a także próbek krwi, zgodnie ze szczegółami w protokole, do przyszłych badań naukowych, które obejmują, ale nie ograniczają się do, wykrywanie biomarkerów opartych na DNA, RNA i białkach.
18. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (z czułością co najmniej 25 mIU/mL) w ciągu 3 dni od rejestracji.
19. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez czas trwania badania i przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego dla kobiet, oraz co najmniej 93 dni dla mężczyzn.
20. Uczestnicy, którzy są chętni i zdolni do przestrzegania wszystkich zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych, zaleceń dotyczących stylu życia i innych procedur badania.
21. Pacjenci muszą być ubezpieczeni w systemie ubezpieczeń społecznych (lub równoważnym).
22. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez czas trwania badania, w tym zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badania.

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci nie są uprawnieni do udziału, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Uczestnicy ze znanymi objawowymi przerzutami do mózgu wymagającymi steroidów. Uczestnicy z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu są uprawnieni, jeśli ukończyli leczenie i wyzdrowieli z ostrych efektów radioterapii lub operacji przed randomizacją, przerwali leczenie kortykosteroidami dla tych przerzutów przez co najmniej 3 tygodnie i są stabilni neurologicznie przez 2 miesiące (wymaga potwierdzenia MRI).
2. Uczestnicy z zaawansowanymi/przerzutowymi, objawowymi, trzewnymi rozsiewami, które niosą ryzyko zagrażających życiu powikłań w krótkim czasie (w tym uczestnicy z masywnymi niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], zapaleniem naczyń chłonnych płuc i ponad 50% zajęciem wątroby). Uwaga: Uczestnicy ze stałym cewnikiem do drenażu lub wymagający drenażu nie częściej niż raz w miesiącu będą dopuszczeni.
3. Uczestnicy z jakimkolwiek innym aktywnym nowotworem w ciągu 3 lat przed rejestracją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ. Inne indolentne nowotwory, które nie zakłócają oceny badanego nowotworu pierwotnego, mogą być dopuszczone po wcześniejszej zgodzie sponsora.
4. Duża operacja w ciągu 3 tygodni przed randomizacją.
5. Radioterapia w ciągu 3 tygodni przed randomizacją.
6. Systemowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed randomizacją. Jeśli ostatnie bezpośrednie leczenie przeciwnowotworowe zawierało środki oparte na przeciwciałach (zatwierdzone lub badane), wymagany jest odstęp 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest krótszy) środka(ów) przed otrzymaniem leczenia interwencyjnego badania.
7. Wcześniejsze napromienianie >25% szpiku kostnego.

8. Uczestnicy z aktywną, niekontrolowaną infekcją bakteryjną, grzybiczą lub wirusową, w tym (ale nie ograniczającą się do) HBV, HCV, znanym HIV lub chorobą związaną z AIDS. Osoby seropozytywne na HIV, które są zdrowe i niskiego ryzyka dla wyników związanych z AIDS, mogą być uznane za uprawnione. Kryteria kwalifikacyjne dla osób HIV-dodatnich powinny być ocenione i omówione z medycznym monitorującym sponsora i będą oparte na obecnych i przeszłych liczbach CD4 i komórek T, historii (jeśli istnieje) stanów definiujących AIDS (np. infekcje oportunistyczne) i statusie leczenia HIV. Ponadto, potencjalne interakcje lek-lek będą brane pod uwagę. W przypadkach wątpliwych, z dodatnią serologią, ci uczestnicy z ujemnym wiremicznym obciążeniem wirusowym są potencjalnie uprawnieni, pod warunkiem spełnienia innych kryteriów włączenia.

9. Niekontrolowany wodobrzusze (dopuszcza się ograniczone leczenie medyczne w celu kontroli wodobrzusza, ale wszyscy uczestnicy z wodobrzuszem wymagają przeglądu przez medycznego monitorującego sponsora).
10. Podstawowe 12-odprowadzeniowe EKG, które wykazuje klinicznie istotne nieprawidłowości, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika lub interpretację wyników badania (np. podstawowy odstęp QTc >470 ms, całkowita LBBB, oznaki ostrego zawału mięśnia sercowego, zmiany ST sugerujące aktywną niedokrwienność mięśnia sercowego, blok AV II lub III stopnia, lub poważne bradykardie lub tachykardie). Jeśli podstawowy niepoprawiony odstęp QT jest >470 ms, ten odstęp powinien być skorygowany pod względem częstości metodą Fridericii, a wynikowy QTcF powinien być użyty do podejmowania decyzji i raportowania. Jeśli QTcF przekracza 470 ms lub QRS przekracza 120 ms, EKG powinno być powtórzone jeszcze 2 razy, a średnia z 3 wartości QTcF lub QRS powinna być użyta do określenia uprawnienia uczestnika. Komputerowo interpretowane EKG powinny być przejrzane przez lekarza doświadczonego w czytaniu EKG przed wykluczeniem uczestników. Przypadki muszą być szczegółowo omówione z medycznym monitorującym sponsora w celu oceny uprawnienia.
11. Jakiekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, zespół długiego QT, Torsade de Pointes, klinicznie istotne arytmie przedsionkowe lub komorowe (w tym utrzymująca się tachykardia komorowa i migotanie komór), poważne nieprawidłowości układu przewodzącego (np. blok dwupęczkowy [zdefiniowany jako blok prawej odnogi pęczka Hisa i lewego przedniego lub tylnego półbloku], blok AV III stopnia), niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa niewydolność serca, klasa III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny, objawowa zatorowość płucna i/lub inne klinicznie znaczące epizody choroby zakrzepowo-zatorowej i trwające zaburzenia rytmu serca stopnia NCI CTCAE ≥2. Dla migotania przedsionków stopnia 2, może być uznane za uprawnione za zgodą sponsora (np. jeśli poprawione do stopnia 1 z niepilną interwencją medyczną lub przewlekłe migotanie przedsionków stopnia 2 z dobrą kontrolą częstości z niepilną interwencją medyczną). Jeśli uczestnik ma wszczepiony urządzenie rytmu serca/rozrusznik i QTcF >470 ms, uczestnik może być uznany za uprawnionego. Uczestnicy z urządzeniem rytmu serca/rozrusznikiem muszą być szczegółowo omówieni z medycznym monitorującym sponsora w celu oceny uprawnienia.
12. Terapeutyczna antykoagulacja.
13. Nadciśnienie, którego nie można kontrolować optymalną terapią medyczną (np., ≥160/100 mmHg).
14. Udział w innych badaniach z udziałem leków badawczych w ciągu 3 tygodni przed wejściem do badania. Udział w obserwacyjnych lub długoterminowych badaniach innych jest dozwolony, jeśli nie będą wykonywane procedury, które mogą zakłócić interpretację wyników badania.
15. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość lub ciężka alergia na substancję czynną/środki pomocnicze leku(ów) badawczych, takich jak laktoza.
16. Wcześniejsze leczenie pryfetrastatem. Należy zauważyć, że dopuszcza się wcześniejsze leczenie fulwestrantem.
17. Aktywna zapalna choroba przewodu pokarmowego, oporna i nierozwiązana przewlekła biegunka lub wcześniejsza resekcja żołądka, operacja opaski żołądkowej lub inne schorzenia i operacje przewodu pokarmowego, które mogą znacząco zmienić wchłanianie pryfetrastatu. Choroba refluksowa przełyku pod leczeniem jest dozwolona.
18. Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba żywności lub leków, które są znanymi umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4/5, w tym ich podawanie w ciągu 10 dni lub 5 okresów półtrwania inhibitora CYP3A4/5, w zależności od tego, który jest dłuższy, przed pierwszą dawką leczenia interwencyjnego (patrz Załącznik 8 dla listy przykładowych silnych/umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/5).
19. Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba żywności lub leków, które są znanymi silnymi induktorami CYP3A4/5, w tym ich podawanie w ciągu 10 dni lub 5 okresów półtrwania induktora CYP3A4/5, w zależności od tego, który jest dłuższy, przed pierwszą dawką leczenia interwencyjnego (patrz Załącznik 8 dla listy przykładowych silnych/umiarkowanych induktorów CYP3A4/5).
20. Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba żywności lub leków, które są znanymi umiarkowanymi/silnymi inhibitorami CYP2C9, w tym ich podawanie w ciągu [10 dni lub 5 okresów półtrwania inhibitora CYP2C9, w zależności od tego, który jest dłuższy] przed pierwszą dawką produktu badawczego (amiodaron, flukonazol, mikonazol, oksandrolon) (patrz Załącznik 8 dla listy przykładowych silnych/umiarkowanych inhibitorów CYP2C9).
21. Obecne stosowanie lub przewidywana potrzeba leków, które są znanymi umiarkowanymi/silnymi induktorami CYP2C9, w tym ich podawanie w ciągu [10 dni lub 5 okresów półtrwania induktora CYP2C9, w zależności od tego, który jest dłuższy] przed pierwszą dawką produktu badawczego (karbamazepina, ryfampina) (patrz Załącznik 8 dla listy przykładowych silnych/umiarkowanych induktorów CY2C9).
22. Pacjentka jest obecnie w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę.
23. Inny stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli/zachowania samobójcze lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub, według oceny badacza, czynić uczestnika nieodpowiednim do badania.
24. Pacjent niechętny lub niezdolny do przestrzegania medycznej obserwacji wymaganej przez badanie z powodu geograficznych, rodzinnych, społecznych lub psychologicznych powodów.
25. Osoba pozbawiona wolności lub pod ochroną lub kuratelą.