Klinisk forsøg, der evaluerer den biologiske aktivitet af et nyt lægemiddel identificeret som Prifetrastat (PF-07248144), kombineret med fulvestrant til behandling af patienter med hormonreceptorpositiv (HR+) og HER2-negativ (HER2-) brystkræft, som har spredt sig til andre organer. (EPIBREAST)

Inklusionskriterier:

For at kunne deltage i forsøget skal alle patienter opfylde alle følgende kriterier:

1. Patienten skal have underskrevet skriftlig informeret samtykke før nogen forsøgsspecifikke screeningsprocedurer.

   Bemærk: Når patienten fysisk ikke er i stand til at give sit skriftlige samtykke, kan en betroet person af deres valg, uafhængig af undersøgeren eller sponsor, bekræfte patientens samtykke skriftligt.

2. Voksne deltagere i alderen ≥18 år.
3. Histologisk eller cytologisk diagnose af fremskreden eller metastatisk ER+HER2- brystkræft.
4. Deltagerne skal have progressiv sygdom efter mindst 1 tidligere linje af en CDK4/6-hæmmer og mindst 1 tidligere linje af endokrin terapi modtaget i metastatisk setting. Deltagerne må ikke have modtaget mere end 3 tidligere linjer af systemiske terapier, inklusive op til 2 linjer af cytotoksisk kemoterapi for viscerel sygdom i fremskreden eller metastatisk setting. Bemærk, at tidligere behandling med fulvestrant er tilladt.
5. Deltagerne skal have dokumentation for ER-positiv tumor (≥10% positive farvede celler) baseret på seneste tumorbiopsi ved brug af en test i overensstemmelse med lokale standarder.
6. Deltagerne skal have dokumentation for HER2-negativ tumor: HER2-negativ tumor bestemmes som immunhistokemi-score 0/1+ eller HER2 2+ og negativ ved in situ-hybridisering (FISH/CISH/SISH/DISH) defineret som et HER2/CEP17-forhold <2 eller for enkeltprobevurdering et HER2-kopital <4.
7. Kvindelige deltagere med præmenopausal status (se afsnit 5.8.4) skal være villige til at gennemgå medicinsk induceret menopause ved behandling med godkendt LHRH-agonist såsom goserelin, leuprolid eller tilsvarende midler for at indukere kemisk menopause.
8. Deltagerne skal have mindst 1 målebar læsion som defineret af RECIST version 1.1, der ikke tidligere har været bestrålet.
9. Deltagerne skal have et metastatisk sted, der let er tilgængeligt for en biopsiprocedure, og det skal være et ikke-knoglerelateret og ikke-bestålet sted.
10. ECOG Performance Status PS 0 eller 1.
11. Forventet overlevelse på mere end 3 måneder.

12. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, inklusive:

    1. ANC ≥1.500/mm³ eller ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Blodplader ≥100.000/mm³ eller ≥100 x 10⁹/L;
    3. Hæmoglobin ≥9 g/dL.
13. Tilstrækkelig nyrefunktion, inklusive serumkreatinin ≤1,5 x ULN eller estimeret kreatininclearance GFR ≥50 mL/min beregnet ved hjælp af institutions standardmetode. I tvivlstilfælde kan en 24-timers urinsamlingstest bruges til at estimere kreatininclearance mere præcist.

14. Tilstrækkelig leverfunktion, inklusive:

    1. Total serum-bilirubin ≤1,5 x ULN medmindre deltageren har dokumenteret Gilberts syndrom;
    2. AST og ALT ≤2,5 x ULN; AST og ALT ≤5,0 x ULN hvis der er leverinvolvering.
15. Tilstrækkelig blodstørkningsfunktion: International Normaliseret Ratio (INR)/Protrombintid (PT) og enten partial tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partial tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 x ULN.
16. Opløste akutte effekter af enhver tidligere terapi til baseline alvorlighed eller CTCAE Grad ≤1 undtagen for bivirkninger, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko efter undersøgerens skøn.
17. Deltagerne skal samtykke til brug af deres arkiverede og/eller indsamlede tumorprøve samt blodprøver, som beskrevet i protokollen, til fremtidig videnskabelig forskning, der inkluderer, men ikke er begrænset til, DNA-, RNA- og proteinbaseret biomarkøropdagelse.
18. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum-graviditetstestresultat (med en følsomhed på mindst 25 mIU/mL) inden for 3 dage efter tilmelding.
19. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektiv prævention i forsøgets varighed og i mindst 28 dage efter sidste dosis af forsøgsbehandling for kvinder og mindst 93 dage for mænd.
20. Deltagere, der er villige og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieprøver, livsstilshensyn og andre forsøgsprocedurer.
21. Patienterne skal være tilknyttet et socialsikringssystem (eller tilsvarende).
22. Patienterne skal være villige og i stand til at overholde protokollen i forsøgets varighed, inklusive planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorieprøver og andre forsøgsprocedurer.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagere med kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider. Deltagere med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte effekter af stråleterapi eller kirurgi før randomisering, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 3 uger og er neurologisk stabile i 2 måneder (kræver MRI-bekræftelse).
2. Deltagere med fremskreden/metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, der er i risiko for livstruende komplikationer på kort sigt (inklusive deltagere med massiv ubehandlet væskeansamling [pleural, pericardial, peritoneal], pulmonal lymfangitis og over 50% leverinvolvering). Bemærk: Deltagere med permanent kateter til drænage eller behov for drænage ikke hyppigere end en gang om måneden vil være tilladt.
3. Deltagere med enhver anden aktiv malignitet inden for 3 år før tilmelding, undtagen adækvat behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller carcinoma in situ. Andre indolente kræftformer, der ikke forstyrrer vurderingen af den primære kræft under undersøgelse, kan være tilladt med forudgående sponsor-godkendelse.
4. Større kirurgi inden for 3 uger før randomisering.
5. Stråleterapi inden for 3 uger før randomisering.
6. Systemisk antikræftbehandling inden for 3 uger før randomisering. Hvis den sidste umiddelbare antikræftbehandling indeholdt et eller flere antistofbaserede midler (godkendt eller undersøgelsesmæssige), kræves der et interval på 28 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er kortest) af midlet/midlerne før modtagelse af forsøgsinterventionsbehandlingen.
7. Tidligere bestråling af >25% af knoglemarven.

8. Deltagere med aktiv, ukontrolleret bakteriell, svampe- eller virusinfektion, inklusive (men ikke begrænset til) HBV, HCV, kendt HIV eller AIDS-relateret sygdom. HIV-seropositive personer, der er sunde og har lav risiko for AIDS-relaterede udfald, kunne overvejes berettigede. Berettigelseskriterier for HIV-positive personer skal evalueres og diskuteres med sponsorens medicinske monitor og vil være baseret på nuværende og tidligere CD4- og T-celletal, historie (hvis nogen) af AIDS-definerende tilstande (f.eks. opportunistiske infektioner) og status for HIV-behandling. Også potentialet for lægemiddel-lægemiddelinteraktioner vil blive taget i betragtning. I tvivlstilfælde med positiv serologi er disse deltagere med en negativ viral belastning potentielt berettigede, forudsat at de andre indgangskriterier er opfyldt.

9. Ubehandlet ascites (begrænset medicinsk behandling til kontrol af ascites er tilladt, men alle deltagere med ascites kræver gennemgang af sponsorens medicinske monitor).
10. Baseline 12-leds EKG, der viser klinisk relevante abnormaliteter, der kan påvirke deltagersikkerhed eller fortolkning af forsøgsresultater (f.eks. baseline QTc-interval >470 msek, komplet LBBB, tegn på akut myokardieinfarkt, ST-ændringer, der tyder på aktiv myokardieiskæmi, anden- eller tredjegrads AV-blok eller alvorlige bradyarytmier eller tachyarytmier). Hvis det ukorrigerede baseline QT-interval er >470 msek, skal dette interval frekvenskorrigeres ved hjælp af Fridericia-metoden, og den resulterende QTcF skal bruges til beslutningstagning og rapportering. Hvis QTcF overstiger 470 msek, eller QRS overstiger 120 msek, skal EKG gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 QTcF- eller QRS-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse. Computerfortolkede EKG'er skal læses over af en læge med erfaring i læsning af EKG'er før udelukkelse af deltagere. Sager skal diskuteres i detaljer med sponsorens medicinske monitor for at bedømme berettigelse.
11. Et af følgende inden for de sidste 6 måneder: myokardieinfarkt, langt QT-syndrom, Torsade de Pointes, klinisk vigtige atrielle eller ventrikulære arytmier (inklusive vedvarende ventrikulær tachyarytmi og ventrikelflimren), alvorlige ledningssystemabnormaliteter (f.eks. bifascikulær blok [defineret som højre grenblok og venstre anterior eller posterior hemiblok], 3. grads AV-blok), ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypass, symptomatisk CHF, New York Heart Association klasse III eller IV, cerebrovaskulær ulykke, transient iskæmisk anfald, symptomatisk lungeemboli og/eller andre klinisk signifikante episoder af tromboembolisk sygdom og igangværende kardiale dysrytmier af NCI CTCAE ≥Grad 2. For Grad 2 atrieflimren kan overvejes berettiget med sponsor-godkendelse (f.eks. hvis forbedret til Grad 1 med ikke-akut medicinsk intervention eller kronisk Grad 2 atrieflimren med god frekvenskontrol med ikke-akut medicinsk intervention). Hvis en deltager har en kardial rytmeenhed/pacemaker placeret og QTcF >470 msek, kan deltageren overvejes berettiget. Deltagere med kardial rytmeenhed/pacemaker skal diskuteres i detaljer med sponsorens medicinske monitor for at bedømme berettigelse.
12. Terapeutisk antikoagulation.
13. Hypertension, der ikke kan kontrolleres med optimal medicinsk terapi (f.eks. ≥160/100 mmHg).
14. Deltagelse i andre undersøgelser med undersøgelsesmæssige lægemidler inden for 3 uger før forsøgsdeltagelse. Deltagelse i observations- eller langtidsopfølgning af andre undersøgelser er tilladt, hvis ingen procedurer, der kan forstyrre fortolkningen af forsøgsresultater, vil blive udført.
15. Kendt eller mistænkt overfølsomhed eller svær allergi over for aktivt ingrediens/hjælpestoffer i forsøgslægemidlet/lægemidlerne såsom laktose.
16. Tidligere behandling med prifetrastat. Bemærk, at tidligere behandling med fulvestrant er tilladt.
17. Aktiv inflammatorisk mave-tarm-sygdom, refraktær og uopklaret kronisk diarré eller tidligere gastrisk resektion, lap band-kirurgi eller andre mave-tarm-tilstande og kirurgiske indgreb, der kan ændre absorptionen af prifetrastat signifikant. Gastroøsofageal refluxsygdom under behandling er tilladt.
18. Nuværende brug eller forventet behov for fødevarer eller lægemidler, der er kendte moderate eller stærke CYP3A4/5-hæmmere, inklusive deres administration inden for 10 dage eller 5 halveringstider af CYP3A4/5-hæmmeren, afhængigt af hvad der er længst, før første dosis af forsøgsintervention (se Bilag 8 for en liste over eksemplariske stærke/moderate CYP3A4/5-hæmmere).
19. Nuværende brug eller forventet behov for fødevarer eller lægemidler, der er kendte stærke CYP3A4/5-inducere, inklusive deres administration inden for 10 dage eller 5 halveringstider af CYP3A4/5-induceren, afhængigt af hvad der er længst, før første dosis af forsøgsintervention (se Bilag 8 for en liste over eksemplariske stærke/moderate CYP3A4/5-inducere).
20. Nuværende brug eller forventet behov for fødevarer eller lægemidler, der er kendte moderate/stærke CYP2C9-hæmmere, inklusive deres administration inden for [10 dage eller 5 halveringstider af CYP2C9-hæmmeren, afhængigt af hvad der er længst] før første dosis af undersøgelsesproduktet (amiodaron, fluconazol, miconazol, oxandrolon) (se Bilag 8 for en liste over eksemplariske stærke/moderate CYP2C9-hæmmere).
21. Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der er kendte moderate/stærke CYP2C9-inducere, inklusive deres administration inden for [10 dage eller 5 halveringstider af CYP2C9-induceren, afhængigt af hvad der er længst] før første dosis af undersøgelsesproduktet (carbamazepin, rifampin) (se Bilag 8 for en liste over eksemplariske stærke/moderate CY2C9-inducere).
22. Patienten er i øjeblikket gravid, ammer eller planlægger at blive gravid.
23. Anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand inklusive nylig (inden for det sidste år) eller aktiv suicidal ideation/adfærd eller laboratorieabnormalitet, der kan øge risikoen for forsøgsdeltagelse eller efter undersøgerens skøn gøre deltageren uegnet til undersøgelsen.
24. Patienten er uvillig eller ude af stand til at overholde den medicinske opfølgning, der kræves af forsøget på grund af geografiske, familiemæssige, sociale eller psykologiske årsager.
25. Person berøvet deres frihed eller under beskyttende forvaring eller værgemål.