Ensayo Clínico que Evalúa la Actividad Biológica de un Nuevo Fármaco Identificado como Prifetrastat (PF-07248144), Combinado con Fulvestrant para el Tratamiento de Pacientes con Cáncer de Mama Receptor Hormonal Positivo (HR+) y HER2 Negativo (HER2-) Extendido a Otros Órganos. (EPIBREAST)

Criterios de inclusión:

Para participar en el ensayo, todos los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios:

1. El paciente debe haber firmado el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de cribado específico del estudio.

   Nota: Cuando el paciente no pueda dar físicamente su consentimiento por escrito, una persona de confianza de su elección, independiente del investigador o del patrocinador, puede confirmar por escrito el consentimiento del paciente.

2. Participantes adultos de edad ≥18 años.
3. Diagnóstico histológico o citológico de cáncer de mama avanzado o metastásico ER+HER2-.
4. Los participantes deben tener enfermedad progresiva después de al menos 1 línea previa de un inhibidor de CDK4/6 y al menos 1 línea previa de terapia endocrina recibida en el contexto metastásico. Los participantes no deben haber recibido más de 3 líneas previas de terapias sistémicas, incluyendo hasta 2 líneas de quimioterapia citotóxica para enfermedad visceral en el contexto avanzado o metastásico. Nótese que se permite el tratamiento previo con fulvestrant.
5. Los participantes deben tener documentación de tumor ER-positivo (≥10% de células teñidas positivas) basada en la biopsia tumoral más reciente utilizando un ensayo consistente con los estándares locales.
6. Los participantes deben tener documentación de tumor HER2-negativo: el tumor HER2-negativo se determina como puntuación de inmunohistoquímica 0/1+ o HER2 2+ y negativo por hibridación in situ (FISH/CISH/SISH/DISH) definido como una relación HER2/CEP17 <2 o para evaluación de sonda única un número de copias de HER2 <4.
7. Las participantes femeninas con estado premenopáusico (ver sección 5.8.4) deben estar dispuestas a someterse a menopausia inducida médicamente mediante tratamiento con agonista de LHRH aprobado como goserelina, leuprolida o agentes equivalentes para inducir menopausia química.
8. Los participantes deben tener al menos 1 lesión medible según la definición de RECIST versión 1.1 que no haya sido previamente irradiada.
9. Los participantes deben presentar un sitio metastásico fácilmente accesible para un procedimiento de biopsia y ser un sitio no óseo y no irradiado.
10. Estado de rendimiento ECOG PS 0 o 1.
11. Supervivencia esperada de más de 3 meses.

12. Función medular ósea adecuada, incluyendo:

    1. ANC ≥1.500/mm³ o ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Plaquetas ≥100.000/mm³ o ≥100 x 10⁹/L;
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
13. Función renal adecuada, incluyendo creatinina sérica ≤1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina estimado TFG ≥50 mL/min calculado usando el método estándar de la institución. En casos equívocos, se puede usar una prueba de recolección de orina de 24 horas para estimar el aclaramiento de creatinina con mayor precisión.

14. Función hepática adecuada, incluyendo:

    1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 x LSN a menos que el participante tenga síndrome de Gilbert documentado;
    2. AST y ALT ≤2,5 x LSN; AST y ALT ≤5,0 x LSN si hay afectación hepática.
15. Función de coagulación sanguínea adecuada: Relación Normalizada Internacional (INR)/Tiempo de Protrombina (PT) y Tiempo de Tromboplastina Parcial (PTT) o Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (aPTT) ≤1,5 x LSN.
16. Efectos agudos de cualquier terapia previa resueltos a la gravedad basal o Grado CTCAE ≤1 excepto para EA que no constituyan un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
17. Los participantes deben consentir el uso de su muestra tumoral archivada y/o recolectada, así como muestras de sangre, según se detalla en el protocolo, para investigación científica futura que incluye, pero no se limita a, detección de biomarcadores basados en ADN, ARN y proteínas.
18. Las mujeres con potencial de gestación deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo sérica (con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) dentro de los 3 días posteriores a la inscripción.
19. Hombres o mujeres con potencial de gestación deben acordar el uso de anticonceptivos efectivos durante la duración del estudio y durante al menos 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio para mujeres, y al menos 93 días para hombres.
20. Participantes que estén dispuestos y puedan cumplir con todas las visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio, consideraciones de estilo de vida y otros procedimientos del estudio.
21. . Los pacientes deben estar afiliados a un Sistema de Seguridad Social (o equivalente).
22. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio incluyendo visitas programadas, plan de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

Los pacientes no son elegibles para participar si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Participantes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieran esteroides. Los participantes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o cirugía antes de la aleatorización, han suspendido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 3 semanas y están neurológicamente estables durante 2 meses (requiere confirmación por RM).
2. Participantes con diseminación visceral avanzada/metastásica, sintomática, que estén en riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo participantes con derrames masivos no controlados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar y más del 50% de afectación hepática). Nota: Se permitirán participantes con catéter permanente para drenaje, o que requieran drenaje no más frecuente que una vez al mes.
3. Participantes con cualquier otra malignidad activa dentro de los 3 años previos a la inscripción, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas adecuadamente tratado, o carcinoma in situ. Otros cánceres indolentes que no interfieran con la evaluación del cáncer primario en estudio pueden permitirse con aprobación previa del patrocinador.
4. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas previas a la aleatorización.
5. Radioterapia dentro de las 3 semanas previas a la aleatorización.
6. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 3 semanas previas a la aleatorización. Si el último tratamiento contra el cáncer inmediato contenía agente(s) basado(s) en anticuerpos (aprobado(s) o en investigación), entonces se requiere un intervalo de 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) del(los) agente(s) antes de recibir el tratamiento de intervención del estudio.
7. Irradiación previa a >25% de la médula ósea.

8. Participantes con infección bacteriana, fúngica o viral activa no controlada, incluyendo (pero no limitada a) VHB, VHC, VIH conocido o enfermedad relacionada con SIDA. Los sujetos seropositivos para VIH que estén sanos y con bajo riesgo de resultados relacionados con SIDA podrían considerarse elegibles.

   Los criterios de elegibilidad para sujetos VIH-positivos deben evaluarse y discutirse con el monitor médico del patrocinador y se basarán en recuentos actuales y pasados de CD4 y células T, historial (si lo hay) de condiciones definitorias de SIDA (p. ej., infecciones oportunistas), y estado del tratamiento del VIH. Además, se tendrá en consideración el potencial de interacciones fármaco-fármaco. En casos equívocos, con serología positiva, aquellos participantes con carga viral negativa son potencialmente elegibles siempre que se cumplan los otros criterios de entrada.

9. Ascitis inmanejable (se permite tratamiento médico limitado para controlar la ascitis, pero todos los participantes con ascitis requieren revisión por el monitor médico del patrocinador).
10. ECG basal de 12 derivaciones que demuestre anomalías clínicamente relevantes que puedan afectar la seguridad del participante o la interpretación de los resultados del estudio (p. ej., intervalo QTc basal >470 mseg, BCRI completo, signos de infarto agudo de miocardio, cambios ST sugestivos de isquemia miocárdica activa, bloqueo AV de segundo o tercer grado, o bradiarritmias o taquiarritmias graves). Si el intervalo QT no corregido basal es >470 mseg, este intervalo debe corregirse por frecuencia usando el método de Fridericia y el QTcF resultante debe usarse para la toma de decisiones y la notificación. Si QTcF excede 470 mseg, o QRS excede 120 mseg, el ECG debe repetirse 2 veces más y el promedio de los 3 valores QTcF o QRS debe usarse para determinar la elegibilidad del participante. Los ECG interpretados por computadora deben ser releídos por un médico con experiencia en lectura de ECG antes de excluir participantes. Los casos deben discutirse en detalle con el monitor médico del patrocinador para juzgar la elegibilidad.
11. Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome de QT largo, Torsade de Pointes, arritmias auriculares o ventriculares clínicamente importantes (incluyendo taquiarritmia ventricular sostenida y fibrilación ventricular), anomalías graves del sistema de conducción (p. ej., bloqueo bifascicular [definido como bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior o posterior izquierdo], bloqueo AV de 3er grado), angina inestable, bypass de arteria coronaria/periférica, ICC sintomática, clase III o IV de la Asociación de Nueva York, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, embolia pulmonar sintomática, y/o otro episodio clínicamente significativo de enfermedad tromboembólica y disritmias cardíacas en curso de Grado CTCAE NCI ≥2. Para fibrilación auricular Grado 2, puede considerarse elegible con aprobación del patrocinador (p. ej. si mejoró a Grado 1 con intervención médica no urgente o fibrilación auricular Grado 2 crónica con buen control de frecuencia con intervención médica no urgente). Si un participante tiene un dispositivo de ritmo cardíaco/marcapasos colocado y QTcF >470 mseg, el participante puede considerarse elegible. Los participantes con dispositivo de ritmo cardíaco/marcapasos deben discutirse en detalle con el monitor médico del patrocinador para juzgar la elegibilidad.
12. Anticoagulación terapéutica.
13. Hipertensión que no pueda controlarse con terapia médica óptima (p. ej., ≥160/100 mmHg).
14. Participación en otros estudios que involucren fármaco(s) en investigación dentro de las 3 semanas previas a la entrada al estudio. Se permite la participación en estudios observacionales o en seguimiento a largo plazo de otros estudios si no se realizarán procedimientos que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
15. Hipersensibilidad conocida o sospechada o alergia grave al ingrediente activo/excipientes del fármaco del estudio como lactosa.
16. Tratamiento previo con prifetrastat. Nótese que se permite el tratamiento previo con fulvestrant.
17. Enfermedad GI inflamatoria activa, diarrea crónica refractaria y no resuelta o resección gástrica previa, cirugía de banda gástrica u otras condiciones y cirugías GI que puedan alterar significativamente la absorción de prifetrastat. Se permite enfermedad por reflujo gastroesofágico bajo tratamiento.
18. Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o fármacos que sean inhibidores moderados o fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluyendo su administración dentro de 10 días o 5 vidas medias del inhibidor de CYP3A4/5, lo que sea más largo antes de la primera dosis de la intervención del estudio (ver Apéndice 8 para una lista de inhibidores fuertes/moderados de CYP3A4/5 ejemplares).
19. Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o fármacos que sean inductores fuertes conocidos de CYP3A4/5, incluyendo su administración dentro de 10 días o 5 vidas medias del inductor de CYP3A4/5, lo que sea más largo antes de la primera dosis de la intervención del estudio (ver Apéndice 8 para una lista de inductores fuertes/moderados de CYP3A4/5 ejemplares).
20. Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o fármacos que sean inhibidores moderados/fuertes conocidos de CYP2C9, incluyendo su administración dentro de [10 días o 5 vidas medias del inhibidor de CYP2C9, lo que sea más largo] antes de la primera dosis del producto en investigación (amiodarona, fluconazol, miconazol, oxandrolona) (ver Apéndice 8 para una lista de inhibidores fuertes/moderados de CYP2C9 ejemplares).
21. Uso actual o necesidad anticipada de fármacos que sean inductores moderados/fuertes conocidos de CYP2C9, incluyendo su administración dentro de [10 días o 5 vidas medias del inductor de CYP2C9, lo que sea más largo] antes de la primera dosis del producto en investigación (carbamazepina, rifampicina) (ver Apéndice 8 para una lista de inductores fuertes/moderados de CY2C9 ejemplares).
22. La paciente está actualmente embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada.
23. Otra condición médica o psiquiátrica incluyendo ideación/conducta suicida reciente (dentro del último año) o activa o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo de participación en el estudio o, según el criterio del investigador, haga al participante inapropiado para el estudio.
24. Paciente no dispuesta o incapaz de cumplir con el seguimiento médico requerido por el ensayo por razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas.
25. Persona privada de libertad o bajo custodia protectora o tutela.