Étude clinique évaluant l'activité biologique d'un nouveau médicament identifié sous le nom de Prifetrastat (PF-07248144), combiné au fulvestrant pour le traitement des patients atteints d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux (HR+) et négatif au HER2 (HER2-) étendu à d'autres organes. (EPIBREAST)

Critères d'inclusion :

Pour participer à l'essai, tous les patients doivent répondre à l'ensemble des critères suivants :

1. Le patient doit avoir signé le formulaire de consentement éclairé écrit avant toute procédure de sélection spécifique à l'étude.

   Note : Lorsque le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient.

2. Participants adultes âgés de ≥18 ans.
3. Diagnostic histologique ou cytologique d'un cancer du sein avancé ou métastatique ER+HER2-.
4. Les participants doivent présenter une maladie progressive après au moins 1 ligne antérieure d'inhibiteur de CDK4/6 et au moins 1 ligne antérieure de traitement endocrinien reçue dans un contexte métastatique. Les participants ne doivent pas avoir reçu plus de 3 lignes antérieures de traitements systémiques, comprenant jusqu'à 2 lignes de chimiothérapie cytotoxique pour une maladie viscérale dans un contexte avancé ou métastatique. Notez qu'un traitement antérieur par fulvestrant est autorisé.
5. Les participants doivent avoir une documentation de tumeur ER-positive (≥10 % de cellules colorées positivement) basée sur la biopsie tumorale la plus récente, utilisant un test conforme aux normes locales.
6. Les participants doivent avoir une documentation de tumeur HER2-négative : une tumeur HER2-négative est définie comme un score d'immunohistochimie de 0/1+ ou HER2 2+ et négative par hybridation in situ (FISH/CISH/SISH/DISH), définie comme un rapport HER2/CEP17 <2 ou, pour une évaluation par sonde unique, un nombre de copies HER2 <4.
7. Les participantes ayant un statut préménopausique (voir section 5.8.4) doivent être disposées à subir une ménopause induite médicalement par un traitement avec un agoniste de la LHRH approuvé tel que le goséréline, la leuproréline ou des agents équivalents pour induire une ménopause chimique.
8. Les participants doivent présenter au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST version 1.1 qui n'a pas été préalablement irradiée.
9. Les participants doivent présenter un site métastatique facilement accessible à une procédure de biopsie, qui soit un site non osseux et non irradié.
10. État général (Performance Status) ECOG PS 0 ou 1.
11. Espérance de vie supérieure à 3 mois.

12. Fonction médullaire adéquate, comprenant :

    1. ANC ≥1 500/mm³ ou ≥1,5 x 10⁹/L ;
    2. Plaquettes ≥100 000/mm³ ou ≥100 x 10⁹/L ;
    3. Hémoglobine ≥9 g/dL.
13. Fonction rénale adéquate, incluant une créatinine sérique ≤1,5 x LSN ou une clairance de la créatinine estimée (DFG) ≥50 mL/min, calculée selon la méthode standard de l'institution. Dans les cas équivoques, un test de collecte d'urine de 24 heures peut être utilisé pour estimer plus précisément la clairance de la créatinine.

14. Fonction hépatique adéquate, comprenant :

    1. Bilirubine sérique totale ≤1,5 x LSN, sauf si le participant présente un syndrome de Gilbert documenté ;
    2. AST et ALT ≤2,5 x LSN ; AST et ALT ≤5,0 x LSN en cas d'atteinte hépatique.
15. Fonction de coagulation sanguine adéquate : Rapport International Normalisé (INR)/Temps de Prothrombine (TP) et soit le Temps de Thromboplastine Partielle (TTP) soit le Temps de Thromboplastine Partielle Activée (aPTT) ≤1,5 x LSN.
16. Effets aigus de tout traitement antérieur résolus jusqu'à la sévérité de base ou Grade CTCAE ≤1, sauf pour les événements indésirables ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur.
17. Les participants doivent consentir à l'utilisation de leur échantillon tumoral archivé et/ou collecté, ainsi que d'échantillons sanguins, comme détaillé dans le protocole, pour des recherches scientifiques futures incluant, mais sans s'y limiter, la détection de biomarqueurs basés sur l'ADN, l'ARN et les protéines.
18. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 3 jours précédant l'inclusion.
19. Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes, et au moins 93 jours pour les hommes.
20. Participants disposés et capables de se conformer à toutes les visites programmées, au plan de traitement, aux tests de laboratoire, aux considérations de mode de vie et aux autres procédures de l'étude.
21. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale (ou équivalent).
22. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pour toute la durée de l'étude, y compris les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et les autres procédures de l'étude.

Critères d'exclusion :

Les patients ne sont pas éligibles à la participation s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Participants présentant des métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes. Les participants avec des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles si elles ont terminé leur traitement et se sont remises des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant la randomisation, ont interrompu le traitement par corticostéroïdes pour ces métastases depuis au moins 3 semaines et sont neurologiquement stables depuis 2 mois (nécessite une confirmation par IRM).
2. Participants présentant une dissémination viscérale avancée/métastatique, symptomatique, présentant un risque de complications potentiellement mortelles à court terme (y compris les participants avec des épanchements massifs non contrôlés [pleuraux, péricardiques, péritonéaux], une lymphangite pulmonaire, et une atteinte hépatique supérieure à 50 %). Note : Les participants avec un cathéter de drainage à demeure, ou nécessitant un drainage pas plus d'une fois par mois, seront autorisés.
3. Participants avec tout autre cancer actif dans les 3 ans précédant l'inclusion, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau adéquatement traité, ou d'un carcinome in situ. D'autres cancers indolents qui n'interfèrent pas avec l'évaluation du cancer primaire étudié peuvent être autorisés avec l'approbation préalable du promoteur.
4. Chirurgie majeure dans les 3 semaines précédant la randomisation.
5. Radiothérapie dans les 3 semaines précédant la randomisation.
6. Traitement anticancéreux systémique dans les 3 semaines précédant la randomisation. Si le dernier traitement anticancéreux immédiat contenait un ou plusieurs agents à base d'anticorps (approuvés ou expérimentaux), alors un intervalle de 28 jours ou de 5 demi-vies (la plus courte étant retenue) de l'(des) agent(s) avant de recevoir le traitement de l'étude est requis.
7. Irradiation antérieure de >25 % de la moelle osseuse.

8. Participants avec une infection bactérienne, fongique ou virale active et non contrôlée, incluant (mais sans s'y limiter) le VHB, le VHC, une infection à VIH connue ou une maladie liée au SIDA. Les sujets séropositifs pour le VIH qui sont en bonne santé et à faible risque de complications liées au SIDA pourraient être considérés comme éligibles.

   Les critères d'éligibilité pour les sujets VIH-positifs doivent être évalués et discutés avec le médecin-moniteur du promoteur et seront basés sur les comptages actuels et passés de CD4 et de lymphocytes T, les antécédents (le cas échéant) de conditions définissant le SIDA (par exemple, infections opportunistes), et l'état du traitement du VIH. De plus, le potentiel d'interactions médicamenteuses sera pris en considération. Dans les cas équivoques, avec une sérologie positive, ces participants avec une charge virale négative sont potentiellement éligibles à condition que les autres critères d'entrée soient remplis.

9. Ascite ingérable (un traitement médical limité pour contrôler l'ascite est permis, mais tous les participants avec ascite nécessitent une revue par le médecin-moniteur du promoteur).
10. ECG 12-dérivations de base démontrant des anomalies cliniquement pertinentes pouvant affecter la sécurité du participant ou l'interprétation des résultats de l'étude (par exemple, intervalle QTc de base >470 ms, bloc de branche complet gauche, signes d'un infarctus du myocarde aigu, modifications du segment ST suggérant une ischémie myocardique active, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré, ou bradyarythmies ou tachyarythmies sévères). Si l'intervalle QT non corrigé de base est >470 ms, cet intervalle doit être corrigé en fonction de la fréquence cardiaque en utilisant la méthode de Fridericia, et le QTcF résultant doit être utilisé pour la prise de décision et le compte-rendu. Si le QTcF dépasse 470 ms, ou si le QRS dépasse 120 ms, l'ECG doit être répété 2 fois supplémentaires et la moyenne des 3 valeurs de QTcF ou QRS doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du participant. Les ECG interprétés par ordinateur doivent être relus par un médecin expérimenté en lecture d'ECG avant d'exclure les participants. Les cas doivent être discutés en détail avec le médecin-moniteur du promoteur pour juger de l'éligibilité.
11. Un des éléments suivants au cours des 6 mois précédents : infarctus du myocarde, syndrome du QT long, Torsade de Pointes, arythmies auriculaires ou ventriculaires cliniquement importantes (y compris tachyarythmie ventriculaire soutenue et fibrillation ventriculaire), anomalies sérieuses du système de conduction (par exemple, bloc bifasciculaire [défini comme un bloc de branche droit et un hémibloc antérieur ou postérieur gauche], bloc AV du 3e degré), angor instable, pontage coronarien/artériel périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, classe III ou IV de la New York Heart Association, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire symptomatique, et/ou autre épisode cliniquement significatif de maladie thromboembolique et dysrythmies cardiaques persistantes de grade CTCAE NCI ≥2. Pour la fibrillation auriculaire de grade 2, une éligibilité peut être envisagée avec l'approbation du promoteur (par exemple, si elle s'est améliorée au grade 1 avec une intervention médicale non urgente ou une fibrillation auriculaire chronique de grade 2 avec un bon contrôle de la fréquence par une intervention médicale non urgente). Si un participant a un dispositif de rythme cardiaque/pacemaker et un QTcF >470 ms, le participant peut être considéré comme éligible. Les participants avec un dispositif de rythme cardiaque/pacemaker doivent être discutés en détail avec le médecin-moniteur du promoteur pour juger de l'éligibilité.
12. Anticoagulation thérapeutique.
13. Hypertension qui ne peut être contrôlée par un traitement médical optimal (par exemple, ≥160/100 mmHg).
14. Participation à d'autres études impliquant un ou des médicaments expérimentaux dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude. La participation à des études observationnelles ou au suivi à long terme d'autres études est autorisée si aucune procédure susceptible d'interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude n'est effectuée.
15. Hypersensibilité connue ou suspectée ou allergie sévère au principe actif/aux excipients du ou des médicaments de l'étude, tels que le lactose.
16. Traitement antérieur par prifetrastat. Notez qu'un traitement antérieur par fulvestrant est autorisé.
17. Maladie inflammatoire gastro-intestinale active, diarrhée chronique réfractaire et non résolue, ou résection gastrique antérieure, chirurgie de cerclage gastrique ou autres affections et chirurgies gastro-intestinales pouvant altérer significativement l'absorption du prifetrastat. Le reflux gastro-œsophagien sous traitement est autorisé.
18. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments connus comme inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours ou 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP3A4/5, la période la plus longue étant retenue avant la première dose du traitement de l'étude (voir l'Annexe 8 pour une liste d'exemples d'inhibiteurs puissants/modérés du CYP3A4/5).
19. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments connus comme inducteurs puissants du CYP3A4/5, y compris leur administration dans les 10 jours ou 5 demi-vies de l'inducteur du CYP3A4/5, la période la plus longue étant retenue avant la première dose du traitement de l'étude (voir l'Annexe 8 pour une liste d'exemples d'inducteurs puissants/modérés du CYP3A4/5).
20. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments connus comme inhibiteurs modérés/puissants du CYP2C9, y compris leur administration dans [les 10 jours ou 5 demi-vies de l'inhibiteur du CYP2C9, la période la plus longue étant retenue] avant la première dose du produit expérimental (amiodarone, fluconazole, miconazole, oxandrolone) (voir l'Annexe 8 pour une liste d'exemples d'inhibiteurs puissants/modérés du CYP2C9).
21. Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus comme inducteurs modérés/puissants du CYP2C9, y compris leur administration dans [les 10 jours ou 5 demi-vies de l'inducteur du CYP2C9, la période la plus longue étant retenue] avant la première dose du produit expérimental (carbamazépine, rifampicine) (voir l'Annexe 8 pour une liste d'exemples d'inducteurs puissants/modérés du CYP2C9).
22. La patiente est actuellement enceinte, allaite ou prévoit de devenir enceinte.
23. Autre condition médicale ou psychiatrique, incluant une idéation/comportement suicidaire récent (au cours de l'année écoulée) ou actif, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque de participation à l'étude ou, selon le jugement de l'investigateur, rendre le participant inapproprié pour l'étude.
24. Patient réticent ou incapable de se conformer au suivi médical requis par l'essai pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques.
25. Personne privée de liberté ou sous tutelle ou curatelle.