Klinisk studie som evaluerer den biologiske aktiviteten til et nytt legemiddel identifisert som Prifetrastat (PF-07248144), kombinert med fulvestrant for behandling av pasienter med hormonreseptorpositiv (HR+) og HER2-negativ (HER2-) brystkreft som har spredt seg til andre organer. (EPIBREAST)

Inklusjonskriterier:

For å delta i forsøket må alle pasienter oppfylle alle følgende kriterier:

1. Pasienten må ha signert skriftlig informert samtykke før noen studie-spesifikke screeningsprosedyrer.

   Merk: Når pasienten er fysisk ute av stand til å gi sitt skriftlige samtykke, kan en pålitelig person av deres valg, uavhengig av forskeren eller sponsoren, bekrefte pasientens samtykke skriftlig.

2. Voksne deltakere alder ≥18 år.
3. Histologisk eller cytologisk diagnose av avansert eller metastatisk ER+HER2- brystkreft.
4. Deltakere må ha progressiv sykdom etter minst 1 tidligere behandlingslinje med en CDK4/6-hemmer og minst 1 tidligere behandlingslinje med endokrin terapi mottatt i metastatisk setting. Deltakere må ikke ha mottatt mer enn 3 tidligere linjer med systemisk terapi inkludert opptil 2 linjer med cytotoksisk kjemoterapi for visceral sykdom i avansert eller metastatisk setting. Merk at tidligere behandling med fulvestrant er tillatt.
5. Deltakere må ha dokumentasjon av ER-positiv tumor (≥10% positive fargede celler) basert på siste tumorbiopsi ved bruk av en test i samsvar med lokale standarder.
6. Deltakere må ha dokumentasjon av HER2-negativ tumor: HER2-negativ tumor bestemmes som immunhistokjemisk score 0/1+ eller HER2 2+ og negativ ved in situ-hybridisering (FISH/CISH/SISH/DISH) definert som et HER2/CEP17-forhold <2 eller for enkeltprøvevurdering et HER2-kopital <4.
7. Kvinnelige deltakere med premenopausal status (se seksjon 5.8.4) må være villige til å gjennomgå medisinsk indusert menopause ved behandling med godkjent LHRH-agonist som goserelin, leuprolid eller tilsvarende midler for å indusere kjemisk menopause.
8. Deltakere må ha minst 1 målebar lesjon som definert av RECIST versjon 1.1 som ikke har blitt tidligere bestrålt.
9. Deltakere må ha et metastatisk sted som er lett tilgjengelig for en biopsiprosedyre og være et ikke-bein og ikke-bestralt sted.
10. ECOG Performance Status PS 0 eller 1.
11. Forventet overlevelse på mer enn 3 måneder.

12. Tilstrekkelig benmargsfunksjon, inkludert:

    1. ANC ≥1.500/mm³ eller ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Blodplater ≥100.000/mm³ eller ≥100 x 10⁹/L;
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL.
13. Tilstrekkelig nyrefunksjon, inkludert serumkreatinin ≤1,5 x ULN eller estimert kreatininklarering GFR ≥50 mL/min beregnet ved bruk av metoden standard for institusjonen. I tvilsomme tilfeller kan en 24-timers urinsamlingstest brukes for å estimere kreatininklarering mer nøyaktig.

14. Tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert:

    1. Totalt serum bilirubin ≤1,5 x ULN med mindre deltakeren har dokumentert Gilbert syndrom;
    2. AST og ALT ≤2,5 x ULN; AST og ALT ≤5,0 x ULN hvis det er leverpåvirkning.
15. Tilstrekkelig blodstørkningsfunksjon: International Normalized Ratio (INR)/Prothrombin Time (PT) og enten partial thromboplastin Time (PTT) eller activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1,5 x ULN.
16. Løste akutte effekter av enhver tidligere terapi til baseline alvorlighetsgrad eller CTCAE Grad ≤1 bortsett fra bivirkninger som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko etter forskerens skjønn.
17. Deltakere må samtykke til bruk av deres arkiverte og/eller innsamlede tumorprøve, samt blodprøver, som detaljert i protokollen, for fremtidig vitenskapelig forskning som inkluderer, men ikke er begrenset til, DNA-, RNA- og proteinbasert biomarkør deteksjon.
18. Kvinner i fruktbar alder må ha et negativt serum graviditetstestresultat (med en følsomhet på minst 25 mIU/mL) innen 3 dager etter inkludering.
19. Menn eller kvinner i fruktbar alder må samtykke til bruk av effektiv prevensjon i studiens varighet og i minst 28 dager etter siste dose av studiemedisin for kvinner, og minst 93 dager for menn.
20. Deltakere som er villige og i stand til å følge alle planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilshensyn og andre studierprosedyrer.
21. Pasienter må være tilknyttet et sosialtrygdssystem (eller tilsvarende).
22. Pasienter må være villige og i stand til å følge protokollen for studiens varighet inkludert planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studierprosedyrer.

Eksklusjonskriterier:

Pasienter er ikke kvalifisert til å delta hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Deltakere med kjente symptomatiske hjerne metastaser som krever steroider. Deltakere med tidligere diagnostiserte hjerne metastaser er kvalifiserte hvis de har fullført behandlingen og har kommet seg fra de akutte effektene av stråleterapi eller kirurgi før randomisering, har avsluttet kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 3 uker og er nevrologisk stabile i 2 måneder (krever MRI-bekreftelse).
2. Deltakere med avansert/metastatisk, symptomatisk, visceral spredning, som er i risiko for livstruende komplikasjoner på kort sikt (inkludert deltakere med massive ukontrollerte effusjoner [pleural, perikardial, peritoneal], pulmonal lymfangitt, og over 50% leverpåvirkning). Merk: Deltakere med innvendig kateter for drenering, eller behov for drenering ikke oftere enn en gang i måneden vil være tillatt.
3. Deltakere med annen aktiv malignitet innen 3 år før inkludering, bortsett fra adekvat behandlet basalcelle- eller plattelepitelkreft i huden, eller carcinoma in situ. Andre indolente kreftformer som ikke forstyrrer vurderingen av primærkreften under studie kan tillates med forhåndsgodkjenning fra sponsor.
4. Stor kirurgi innen 3 uker før randomisering.
5. Stråleterapi innen 3 uker før randomisering.
6. Systemisk antikreftbehandling innen 3 uker før randomisering. Hvis den siste umiddelbare antikreftbehandlingen inneholdt et antistoffbasert middel(e) (godkjent eller undersøkelsesmessig), kreves et intervall på 28 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) av middelet(ene) før mottak av studieintervensjonsbehandlingen.
7. Tidligere bestråling til >25% av benmargen.

8. Deltakere med aktiv, ukontrollert bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon, inkludert (men ikke begrenset til) HBV, HCV, kjent HIV eller AIDS-relatert sykdom. HIV-seropositive individer som er friske og lav risiko for AIDS-relaterte utfall kan vurderes kvalifiserte.

   Kvalifiseringskriterier for HIV-positive deltakere bør evalueres og diskuteres med sponsorens medisinske monitor og vil baseres på nåværende og tidligere CD4- og T-celleantall, historie (hvis noen) av AIDS-definerende tilstander (f.eks. opportunistiske infeksjoner), og status for HIV-behandling. Også potensialet for legemiddel-legemiddel interaksjoner vil bli tatt i betraktning. I tvilsomme tilfeller, med positiv serologi, er de deltakerne med en negativ viral last potensielt kvalifiserte forutsatt at de andre inngangskriteriene er oppfylt.

9. Ubehandlingsbart ascites (begrenset medisinsk behandling for å kontrollere ascites er tillatt, men alle deltakere med ascites krever gjennomgang av sponsorens medisinske monitor).
10. Baseline 12-ledning EKG som demonstrerer klinisk relevante abnormaliteter som kan påvirke deltakerens sikkerhet eller tolkning av studieresultater (f.eks. baseline QTc-intervall >470 ms, komplett LBBB, tegn på akutt hjerteinfarkt, ST-endringer som tyder på aktiv myokardiskemi, andre- eller tredjegrads AV-blokk, eller alvorlige bradyarytmier eller tachyarytmier). Hvis det ukorrigerte baseline QT-intervallet er >470 ms, bør dette intervallet frekvenskorrigeres ved bruk av Fridericia-metoden og den resulterende QTcF skal brukes for beslutningstaking og rapportering. Hvis QTcF overstiger 470 ms, eller QRS overstiger 120 ms, bør EKG gjentas 2 ganger til og gjennomsnittet av de 3 QTcF- eller QRS-verdiene skal brukes for å bestemme deltakerens kvalifikasjon. Datamaskintolket EKG bør leses over av en lege med erfaring i å lese EKG før deltakere ekskluderes. Saker må diskuteres i detalj med sponsorens medisinske monitor for å bedømme kvalifikasjon.
11. Noen av følgende i de foregående 6 månedene: hjerteinfarkt, langt QT-syndrom, Torsade de Pointes, klinisk viktige atrielle eller ventrikulære arytmier (inkludert vedvarende ventrikulær takyarytmi og ventrikkelflimmer), alvorlige ledningssystemabnormaliteter (f.eks. bifascikulær blokk [definert som høyre grenblokk og venstre anterior eller posterior hemiblokk], 3. grads AV-blokk), ustabil angina pectoris, koronar/perifer arterie bypass graft, symptomatisk CHF, New York Heart Association klasse III eller IV, cerebrovaskulær ulykke, transient iskemisk anfall, symptomatisk lungeemboli, og/eller annen klinisk signifikant episode av tromboembolisk sykdom og pågående kardiak dysrytmier av NCI CTCAE ≥Grad 2. For Grad 2 atrieflimmer, kan vurderes kvalifisert med sponsor godkjenning (f.eks. hvis forbedret til Grad 1 med ikke-akutt medisinsk intervensjon eller kronisk Grad 2 atrieflimmer med god frekvenskontroll med ikke-akutt medisinsk intervensjon). Hvis en deltaker har et hjerterytmeapparat/pacemaker plassert og QTcF >470 ms, kan deltakeren vurderes kvalifisert. Deltakere med hjerterytmeapparat/pacemaker må diskuteres i detalj med sponsorens medisinske monitor for å bedømme kvalifikasjon.
12. Terapeutisk antikoagulering.
13. Hypertension som ikke kan kontrolleres med optimal medisinsk terapi (f.eks. ≥160/100 mmHg).
14. Deltakelse i andre studier som involverer undersøkelsesmessig(e) legemiddel(er) innen 3 uker før studieinngang. Deltakelse i observasjonsstudier eller i langtids oppfølging av andre studier er tillatt hvis ingen prosedyrer som kan forstyrre tolkningen av studieresultater vil bli utført.
15. Kjent eller mistenkt overfølsomhet eller alvorlig allergi mot aktiv ingrediens/hjelpestoffer av studiemedisin(er) som laktose.
16. Tidligere behandling med prifetrastat. Merk at tidligere behandling med fulvestrant er tillatt.
17. Aktiv inflammatorisk GI-sykdom, refraktær og uløst kronisk diaré eller tidligere gastrisk reseksjon, lap band kirurgi eller andre GI-tilstander og kirurgier som kan endre absorpsjonen av prifetrastat signifikant. Gastroøsofageal reflukssykdom under behandling er tillatt.
18. Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente moderate eller sterke CYP3A4/5-hemmere, inkludert deres administrering innen 10 dager eller 5 halveringstider av CYP3A4/5-hemmeren, avhengig av hva som er lengst før første dose av studieintervensjon (se Vedlegg 8 for en liste over eksemplariske sterke/moderate CYP3A4/5-hemmere).
19. Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente sterke CYP3A4/5-indusere, inkludert deres administrering innen 10 dager eller 5 halveringstider av CYP3A4/5-induseren, avhengig av hva som er lengst før første dose av studieintervensjon (se Vedlegg 8 for en liste over eksemplariske sterke/moderate CYP3A4/5-indusere).
20. Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente moderate/sterke CYP2C9-hemmere, inkludert deres administrering innen [10 dager eller 5 halveringstider av CYP2C9-hemmeren, avhengig av hva som er lengst] før første dose av undersøkelsesprodukt (amiodaron, fluconazol, miconazol, oxandrolon) (se Vedlegg 8 for en liste over eksemplariske sterke/moderate CYP2C9-hemmere).
21. Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjente moderate/sterke CYP2C9-indusere, inkludert deres administrering innen [10 dager eller 5 halveringstider av CYP2C9-induseren, avhengig av hva som er lengst] før første dose av undersøkelsesprodukt (karbamazepin, rifampin) (se Vedlegg 8 for en liste over eksemplariske sterke/moderate CY2C9-indusere).
22. Pasienten er for tiden gravid, ammer eller planlegger å bli gravid.
23. Annen medisinsk eller psykiatrisk tilstand inkludert nylig (innen det siste året) eller aktiv suicidal ideasjon/atferd eller laboratorieabnormalitet som kan øke risikoen for studiedeltakelse eller, etter forskerens skjønn, gjøre deltakeren uegnet for studien.
24. Pasient uvillig eller ute av stand til å følge den medisinske oppfølgingen som kreves av forsøket på grunn av geografiske, familiære, sosiale eller psykologiske årsaker.
25. Person berøvet friheten eller under beskyttende varetekt eller vergemål.