Studio Clinico che Valuta l'Attività Biologica di un Nuovo Farmaco Identificato come Prifetrastat (PF-07248144), in Combinazione con Fulvestrant per il Trattamento di Pazienti con Tumore al Seno Positivo al Recettore Ormonale (HR+) e Negativo a HER2 (HER2-) Esteso ad Altri Organi. (EPIBREAST)

Criteri di inclusione:

Per partecipare allo studio, tutti i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Il paziente deve aver firmato il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening specifica dello studio.

   Nota: Quando il paziente è fisicamente incapace di fornire il proprio consenso scritto, una persona di fiducia di sua scelta, indipendente dallo sperimentatore o dallo sponsor, può confermare per iscritto il consenso del paziente.

2. Partecipanti adulti di età ≥18 anni.
3. Diagnosi istologica o citologica di carcinoma mammario ER+HER2- avanzato o metastatico.
4. I partecipanti devono avere una malattia progressiva dopo almeno 1 linea precedente di un inibitore di CDK4/6 e almeno 1 linea precedente di terapia endocrina ricevuta in ambito metastatico. I partecipanti non devono aver ricevuto più di 3 linee precedenti di terapie sistemiche, comprese fino a 2 linee di chemioterapia citotossica per malattia viscerale in ambito avanzato o metastatico. Si noti che è consentito un precedente trattamento con fulvestrant.
5. I partecipanti devono avere documentazione di tumore ER-positivo (≥10% di cellule colorate positivamente) basata sulla biopsia tumorale più recente utilizzando un test coerente con gli standard locali.
6. I partecipanti devono avere documentazione di tumore HER2-negativo: il tumore HER2-negativo è determinato come punteggio di immunoistochimica 0/1+ o HER2 2+ e negativo per ibridazione in situ (FISH/CISH/SISH/DISH) definita come rapporto HER2/CEP17 <2 o per valutazione con singola sonda un numero di copie di HER2 <4.
7. Le partecipanti di sesso femminile con stato premenopausale (vedere sezione 5.8.4) devono essere disposte a sottoporsi a menopausa indotta medicalmente mediante trattamento con agonisti dell'LHRH approvati come goserelina, leuprolide o agenti equivalenti per indurre la menopausa chimica.
8. I partecipanti devono avere almeno 1 lesione misurabile come definito da RECIST versione 1.1 che non sia stata precedentemente irradiata.
9. I partecipanti devono presentare un sito metastatico facilmente accessibile per una procedura di biopsia e deve essere un sito non osseo e non irradiato.
10. Stato di performance ECOG PS 0 o 1.
11. Sopravvivenza attesa superiore a 3 mesi.

12. Funzione midollare adeguata, inclusa:

    1. ANC ≥1.500/mm³ o ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Piastrine ≥100.000/mm³ o ≥100 x 10⁹/L;
    3. Emoglobina ≥9 g/dL.
13. Funzione renale adeguata, inclusa creatinina sierica ≤1,5 x ULN o clearance della creatinina stimata GFR ≥50 mL/min calcolata utilizzando il metodo standard per l'istituzione. In casi equivoci, può essere utilizzato un test di raccolta delle urine delle 24 ore per stimare la clearance della creatinina in modo più accurato.

14. Funzione epatica adeguata, inclusa:

    1. Bilirubina sierica totale ≤1,5 x ULN a meno che il partecipante non abbia documentata la sindrome di Gilbert;
    2. AST e ALT ≤2,5 x ULN; AST e ALT ≤5,0 x ULN se c'è coinvolgimento epatico.
15. Funzione di coagulazione del sangue adeguata: rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤1,5 x ULN.
16. Effetti acuti di qualsiasi terapia precedente risolti alla gravità basale o al grado CTCAE ≤1, tranne per gli eventi avversi che non costituiscono un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore.
17. I partecipanti devono acconsentire all'uso del loro campione tumorale archiviato e/o raccolto, nonché dei campioni di sangue, come dettagliato nel protocollo, per future ricerche scientifiche che includono, ma non sono limitate a, rilevamento di biomarcatori basati su DNA, RNA e proteine.
18. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierico (con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 3 giorni dall'arruolamento.
19. Uomini o donne in età fertile devono accettare l'uso di contraccettivi efficaci per la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio per le donne, e almeno 93 giorni per gli uomini.
20. Partecipanti che sono disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio, le considerazioni sullo stile di vita e altre procedure dello studio.
21. I pazienti devono essere affiliati a un sistema di sicurezza sociale (o equivalente).
22. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti non sono idonei a partecipare se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

1. Partecipanti con metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o dell'intervento chirurgico prima della randomizzazione, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi da almeno 3 settimane e sono neurologicamente stabili da 2 mesi (richiede conferma con risonanza magnetica).
2. Partecipanti con diffusione viscerale avanzata/metastatica, sintomatica, che sono a rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine (inclusi partecipanti con versamenti massivi non controllati [pleurico, pericardico, peritoneale], linfangite polmonare e coinvolgimento epatico superiore al 50%). Nota: saranno consentiti partecipanti con catetere permanente per drenaggio o che richiedono drenaggio non più frequentemente di una volta al mese.
3. Partecipanti con qualsiasi altro tumore maligno attivo entro 3 anni prima dell'arruolamento, tranne carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle adeguatamente trattato, o carcinoma in situ. Altri tumori indolenti che non interferiscono con la valutazione del tumore primario in studio possono essere consentiti previa approvazione dello sponsor.
4. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della randomizzazione.
5. Radioterapia entro 3 settimane prima della randomizzazione.
6. Terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane prima della randomizzazione. Se l'ultimo trattamento antitumorale immediato conteneva uno o più agenti a base di anticorpi (approvati o sperimentali), è richiesto un intervallo di 28 giorni o 5 emivite (quale sia più breve) dell'agente/i prima di ricevere il trattamento di intervento dello studio.
7. Irradiazione precedente a >25% del midollo osseo.

8. Partecipanti con infezione batterica, fungina o virale attiva e non controllata, inclusa (ma non limitata a) HBV, HCV, HIV noto o malattia correlata all'AIDS. Soggetti sieropositivi per l'HIV che sono sani e a basso rischio per esiti correlati all'AIDS potrebbero essere considerati idonei.

   I criteri di idoneità per i soggetti HIV-positivi dovrebbero essere valutati e discussi con il monitor medico dello sponsor e si baseranno su conteggi attuali e passati di CD4 e cellule T, anamnesi (se presente) di condizioni che definiscono l'AIDS (ad es., infezioni opportunistiche) e stato del trattamento dell'HIV. Inoltre, sarà preso in considerazione il potenziale di interazioni farmaco-farmaco. In casi equivoci, con sierologia positiva, quei partecipanti con carica virale negativa sono potenzialmente idonei a condizione che siano soddisfatti gli altri criteri di ingresso.

9. Ascite non gestibile (è consentito un trattamento medico limitato per controllare l'ascite, ma tutti i partecipanti con ascite richiedono una revisione da parte del monitor medico dello sponsor).
10. ECG basale a 12 derivazioni che dimostra anomalie clinicamente rilevanti che possono influire sulla sicurezza del partecipante o sull'interpretazione dei risultati dello studio (ad es., intervallo QTc basale >470 msec, blocco di branca sinistro completo, segni di infarto miocardico acuto, cambiamenti del tratto ST suggestivi di ischemia miocardica attiva, blocco AV di secondo o terzo grado, o bradiaritmie o tachiaritmie gravi). Se l'intervallo QT non corretto basale è >470 msec, questo intervallo dovrebbe essere corretto per la frequenza utilizzando il metodo di Fridericia e il QTcF risultante dovrebbe essere utilizzato per la decisione e la segnalazione. Se il QTcF supera i 470 msec, o il QRS supera i 120 msec, l'ECG dovrebbe essere ripetuto altre 2 volte e la media dei 3 valori QTcF o QRS dovrebbe essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante. Gli ECG interpretati dal computer dovrebbero essere riesaminati da un medico esperto nella lettura degli ECG prima di escludere i partecipanti. I casi devono essere discussi in dettaglio con il monitor medico dello sponsor per giudicare l'idoneità.
11. Uno qualsiasi dei seguenti nei precedenti 6 mesi: infarto miocardico, sindrome del QT lungo, Torsade de Pointes, aritmie atriali o ventricolari clinicamente importanti (inclusa tachiaritmia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare), anomalie gravi del sistema di conduzione (ad es., blocco bifascicolare [definito come blocco di branca destra ed emiblocco anteriore o posteriore sinistro], blocco AV di terzo grado), angina instabile, bypass coronarico/arterioso periferico, CHF sintomatico, classe III o IV della New York Heart Association, ictus cerebrale, attacco ischemico transitorio, embolia polmonare sintomatica e/o altro episodio clinicamente significativo di malattia tromboembolica e disritmie cardiache in corso di grado NCI CTCAE ≥2. Per la fibrillazione atriale di grado 2, può essere considerata idonea con l'approvazione dello sponsor (ad es. se migliorata a grado 1 con intervento medico non urgente o fibrillazione atriale cronica di grado 2 con buon controllo della frequenza con intervento medico non urgente). Se un partecipante ha un dispositivo per il ritmo cardiaco/pacemaker posizionato e QTcF >470 msec, il partecipante può essere considerato idoneo. I partecipanti con dispositivo per il ritmo cardiaco/pacemaker devono essere discussi in dettaglio con il monitor medico dello sponsor per giudicare l'idoneità.
12. Anticoagulazione terapeutica.
13. Ipertensione che non può essere controllata dalla terapia medica ottimale (ad es., ≥160/100 mmHg).
14. Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 3 settimane prima dell'ingresso nello studio. È consentita la partecipazione a studi osservazionali o al follow-up a lungo termine di altri studi se non saranno eseguite procedure che possano interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
15. Ipersensibilità nota o sospetta o allergia grave al principio attivo/eccipienti del farmaco in studio come il lattosio.
16. Trattamento precedente con prifetrastat. Si noti che è consentito un precedente trattamento con fulvestrant.
17. Malattia infiammatoria gastrointestinale attiva, diarrea cronica refrattaria e non risolta o precedente resezione gastrica, chirurgia con bendaggio gastrico o altre condizioni e interventi gastrointestinali che possono alterare significativamente l'assorbimento di prifetrastat. È consentita la malattia da reflusso gastroesofageo in trattamento.
18. Uso attuale o necessità prevista di cibi o farmaci noti come inibitori moderati o forti di CYP3A4/5, inclusa la loro somministrazione entro 10 giorni o 5 emivite dell'inibitore di CYP3A4/5, a seconda di quale sia più lungo prima della prima dose dell'intervento dello studio (vedere Appendice 8 per un elenco di inibitori forti/moderati di CYP3A4/5 esemplificativi).
19. Uso attuale o necessità prevista di cibi o farmaci noti come induttori forti di CYP3A4/5, inclusa la loro somministrazione entro 10 giorni o 5 emivite dell'induttore di CYP3A4/5, a seconda di quale sia più lungo prima della prima dose dell'intervento dello studio (vedere Appendice 8 per un elenco di induttori forti/moderati di CYP3A4/5 esemplificativi).
20. Uso attuale o necessità prevista di cibi o farmaci noti come inibitori moderati/forti di CYP2C9, inclusa la loro somministrazione entro [10 giorni o 5 emivite dell'inibitore di CYP2C9, a seconda di quale sia più lungo] prima della prima dose del prodotto in sperimentazione (amiodarone, fluconazolo, miconazolo, oxandrolone) (vedere Appendice 8 per un elenco di inibitori forti/moderati di CYP2C9 esemplificativi).
21. Uso attuale o necessità prevista di farmaci noti come induttori moderati/forti di CYP2C9, inclusa la loro somministrazione entro [10 giorni o 5 emivite dell'induttore di CYP2C9, a seconda di quale sia più lungo] prima della prima dose del prodotto in sperimentazione (carbamazepina, rifampicina) (vedere Appendice 8 per un elenco di induttori forti/moderati di CYP2C9 esemplificativi).
22. Il paziente è attualmente incinta, allatta o pianifica una gravidanza.
23. Altra condizione medica o psichiatrica, inclusa ideazione/comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio della partecipazione allo studio o, secondo il giudizio dello sperimentatore, rendere il partecipante inappropriato per lo studio.
24. Paziente non disposto o incapace di rispettare il follow-up medico richiesto dalla sperimentazione per motivi geografici, familiari, sociali o psicologici.
25. Persona privata della libertà o sotto custodia protettiva o tutela.