Klinisk prövning som utvärderar den biologiska aktiviteten av ett nytt läkemedel identifierat som Prifetrastat (PF-07248144), kombinerat med fulvestrant för behandling av patienter med hormonreceptorpositiv (HR+) och HER2-negativ (HER2-) bröstcancer som har spridit sig till andra organ. (EPIBREAST)

Inklusionskriterier:

För att delta i studien måste alla patienter uppfylla alla följande kriterier:

1. Patienten måste ha skrivit på det skriftliga informerade samtycket före några studiespecifika screeningsprocedurer.

   Obs: När patienten fysiskt inte kan ge sitt skriftliga samtycke kan en betrodd person av deras val, oberoende av undersökaren eller sponsorn, bekräfta patientens samtycke skriftligt.

2. Vuxna deltagare ålder ≥18 år.
3. Histologisk eller cytologisk diagnos av avancerad eller metastaserad ER+HER2- bröstcancer.
4. Deltagare måste ha progressiv sjukdom efter minst 1 tidigare behandlingslinje med en CDK4/6-hämmare och minst 1 tidigare behandlingslinje med endokrin terapi i metastaserad setting. Deltagare får inte ha fått mer än 3 tidigare linjer av systemiska terapier inklusive upp till 2 linjer cytotoxisk kemoterapi för viscerala sjukdomar i avancerad eller metastaserad setting. Observera att tidigare behandling med fulvestrant är tillåten.
5. Deltagare måste ha dokumentation av ER-positiv tumör (≥10% positiva färgade celler) baserat på den senaste tumörbiopsin med en analys som är förenlig med lokala standarder.
6. Deltagare måste ha dokumentation av HER2-negativ tumör: HER2-negativ tumör bestäms som immunohistokemisk poäng 0/1+ eller HER2 2+ och negativ genom in situ-hybridisering (FISH/CISH/SISH/DISH) definierad som ett HER2/CEP17-förhållande <2 eller för enskild probanalys ett HER2-kopienummer <4.
7. Kvinnliga deltagare med premenopausal status (se avsnitt 5.8.4) måste vara villiga att genomgå medicinskt inducerad menopaus genom behandling med godkänd LHRH-agonist som goserelin, leuprolid eller likvärdiga medel för att inducera kemisk menopaus.
8. Deltagare måste ha minst 1 mätbar lesion enligt RECIST version 1.1 som inte har varit tidigare bestrålad.
9. Deltagare måste ha en metastatisk plats som är lättillgänglig för en biopsiprocedur och vara en icke-ben och icke-bestrålad plats.
10. ECOG Performance Status PS 0 eller 1.
11. Förväntad överlevnad på mer än 3 månader.

12. Tillräcklig benmärgsfunktion, inklusive:

    1. ANC ≥1,500/mm³ eller ≥1.5 x 10⁹/L;
    2. Trombocyter ≥100,000/mm³ eller ≥100 x 10⁹/L;
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL.
13. Tillräcklig njurfunktion, inklusive serumkreatinin ≤1.5 x ULN eller beräknad kreatininclearance GFR ≥50 mL/min beräknad med den metod som är standard på institutionen. I tvetydiga fall kan ett 24-timmars urinsamlingstest användas för att uppskatta kreatininclearance mer exakt.

14. Tillräcklig leverfunktion, inklusive:

    1. Totalt serumbilirubin ≤1.5 x ULN om inte deltagaren har dokumenterat Gilberts syndrom;
    2. AST och ALT ≤2.5 x ULN; AST och ALT ≤5.0 x ULN om det finns leverinvolvering.
15. Tillräcklig blodkoagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR)/Prothrombin Time (PT) och antingen partial thromboplastin Time (PTT) eller activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1.5 x ULN.
16. Återställda akuta effekter av tidigare behandling till baslinjesvårighet eller CTCAE Grad ≤1 förutom biverkningar som inte utgör en säkerhetsrisk enligt undersökarens bedömning.
17. Deltagare måste samtycka till användning av deras arkiverade och/eller insamlade tumörprov, såväl som blodprover, enligt detaljer i protokollet, för framtida vetenskaplig forskning som inkluderar, men inte är begränsad till, DNA-, RNA- och proteinbaserad biomarkördetektering.
18. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/mL) inom 3 dagar från inkludering.
19. Män eller kvinnor i fertil ålder måste godkänna användning av effektiv preventivmedel under studieperioden och i minst 28 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet för kvinnor, och minst 93 dagar för män.
20. Deltagare som är villiga och kapabla att följa alla schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester, livsstilsöverväganden och andra studierelaterade procedurer.
21. . Patienter måste vara anslutna till ett socialförsäkringssystem (eller motsvarande).
22. Patienter måste vara villiga och kapabla att följa protokollet under hela studieperioden inklusive schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studierelaterade procedurer.

Exklusionskriterier:

Patienter är inte berättigade att delta om de uppfyller något av följande kriterier:

1. Deltagare med kända symptomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider. Deltagare med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller kirurgi före randomisering, har avslutat kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 3 veckor och är neurologiskt stabila i 2 månader (kräver MRI-bekräftelse).
2. Deltagare med avancerade/metastaserade, symptomatiska, viscerala utbredningar som riskerar livshotande komplikationer på kort sikt (inklusive deltagare med massiva okontrollerade effusioner [pleurala, perikardiala, peritoneala], pulmonell lymfangit och över 50% leverinvolvering). Obs: Deltagare med permanent kateter för dränage, eller som kräver dränage inte oftare än en gång per månad kommer att tillåtas.
3. Deltagare med någon annan aktiv malignitet inom 3 år före inkludering, förutom adekvat behandlad basalcell- eller skivepitelcancer i huden, eller carcinoma in situ. Andra indolenta cancrar som inte stör bedömningen av den primära cancern som studeras kan tillåtas med föregående sponsor godkännande.
4. Större kirurgi inom 3 veckor före randomisering.
5. Strålbehandling inom 3 veckor före randomisering.
6. Systemisk antikancerbehandling inom 3 veckor före randomisering. Om den senaste omedelbara antikancerbehandlingen innehöll ett antikroppsbaserat läkemedel (godkänt eller experimentellt), krävs ett intervall på 28 dagar eller 5 halveringstider (vilket som är kortare) av läkemedlet före studiens interventionsbehandling.
7. Tidigare bestrålning av >25% av benmärgen.

8. Deltagare med aktiv, okontrollerad bakteriell, svamp- eller virusinfektion, inklusive (men inte begränsat till) HBV, HCV, känd HIV eller AIDS-relaterad sjukdom. HIV-seropositiva individer som är friska och har låg risk för AIDS-relaterade utfall kan övervägas berättigade. Berättigandekriterier för HIV-positiva individer ska utvärderas och diskuteras med sponsorns medicinska monitor och kommer att baseras på nuvarande och tidigare CD4- och T-cellräkningar, historik (om någon) av AIDS-definierande tillstånd (t.ex. opportunistiska infektioner) och status för HIV-behandling. Dessutom kommer potentialen för läkemedelsinteraktioner att beaktas. I tvetydiga fall, med positiv serologi, är dessa deltagare med en negativ viral belastning potentiellt berättigade förutsatt att de andra inklusionskriterierna är uppfyllda.

9. Ohanterlig ascites (begränsad medicinsk behandling för att kontrollera ascites är tillåten, men alla deltagare med ascites kräver granskning av sponsorns medicinska monitor).
10. Baslinje 12-leds EKG som demonstrerar kliniskt relevanta abnormaliteter som kan påverka deltagarens säkerhet eller tolkningen av studieresultat (t.ex. baslinje QTc-intervall >470 msek, komplett LBBB, tecken på akut hjärtinfarkt, ST-förändringar som tyder på aktiv myokardischemi, andra- eller tredjegrads AV-block, eller allvarliga bradyarytmier eller tachyarytmier). Om det okorrigerade QT-intervallet vid baslinje är >470 msek, bör detta intervall hastighetskorrigeras med Fridericia-metoden och det resulterande QTcF bör användas för beslutsfattande och rapportering. Om QTcF överstiger 470 msek, eller QRS överstiger 120 msek, bör EKG upprepas 2 gånger till och genomsnittet av de 3 QTcF- eller QRS-värdena bör användas för att bestämma deltagarens berättigande. Dator-tolkade EKG bör överläsas av en läkare med erfarenhet av att läsa EKG innan deltagare exkluderas. Fall måste diskuteras i detalj med sponsorns medicinska monitor för att bedöma berättigande.
11. Något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, långt QT-syndrom, Torsade de Pointes, kliniskt viktiga förmaks- eller ventrikulära arytmier (inklusive ihållande ventrikulär tachyarytmi och ventrikelflimmer), allvarliga ledningssystemabnormaliteter (t.ex. bifascikulärt block [definierat som höger grenblock och vänster anterior eller posterior hemiblock], tredjegrads AV-block), instabil angina, kranskärl/perifer artär bypass, symptomatisk CHF, New York Heart Association klass III eller IV, cerebrovaskulär olycka, transient ischemisk attack, symptomatisk lungemboli och/eller annan kliniskt signifikant episod av tromboembolisk sjukdom och pågående kardiella dysrytmier av NCI CTCAE ≥Grad 2. För Grad 2 förmaksflimmer kan övervägas berättigande med sponsor godkännande (t.ex. om förbättrat till Grad 1 med icke-akuta medicinska åtgärder eller kroniskt Grad 2 förmaksflimmer med god hastighetskontroll med icke-akuta medicinska åtgärder). Om en deltagare har en hjärtrytmienhet/pacemaker placerad och QTcF >470 msek, kan deltagaren övervägas berättigad. Deltagare med hjärtrytmienhet/pacemaker måste diskuteras i detalj med sponsorns medicinska monitor för att bedöma berättigande.
12. Terapeutisk antikoagulation.
13. Hypertoni som inte kan kontrolleras med optimal medicinsk terapi (t.ex. ≥160/100 mmHg).
14. Deltagande i andra studier som involverar undersökningsläkemedel inom 3 veckor före studieinträde. Deltagande i observationsstudier eller långtidsuppföljning av andra studier är tillåtet om inga procedurer som kan störa tolkningen av studieresultat kommer att utföras.
15. Känd eller misstänkt överkänslighet eller svår allergi mot aktiv ingrediens/hjälpämne i studieläkemedel som laktos.
16. Tidigare behandling med prifetrastat. Observera att tidigare behandling med fulvestrant är tillåten.
17. Aktiv inflammatorisk GI-sjukdom, refraktär och olöst kronisk diarré eller tidigare gastrektomi, lap band-kirurgi eller andra GI-tillstånd och kirurgier som kan påverka absorptionen av prifetrastat avsevärt. Gastroesofageal refluxsjukdom under behandling är tillåten.
18. Nuvarande användning eller förväntat behov av livsmedel eller läkemedel som är kända måttliga eller starka CYP3A4/5-hämmare, inklusive deras administrering inom 10 dagar eller 5 halveringstider av CYP3A4/5-hämmaren, vilket som är längre före första dosen av studieintervention (se Appendix 8 för en lista över exempel på starka/måttliga CYP3A4/5-hämmare).
19. Nuvarande användning eller förväntat behov av livsmedel eller läkemedel som är kända starka CYP3A4/5-inducerare, inklusive deras administrering inom 10 dagar eller 5 halveringstider av CYP3A4/5-induceraren, vilket som är längre före första dosen av studieintervention (se Appendix 8 för en lista över exempel på starka/måttliga CYP3A4/5-inducerare).
20. Nuvarande användning eller förväntat behov av livsmedel eller läkemedel som är kända måttliga/starka CYP2C9-hämmare, inklusive deras administrering inom [10 dagar eller 5 halveringstider av CYP2C9-hämmaren, vilket som är längre] före första dosen av undersökningsprodukten (amiodaron, fluconazol, miconazol, oxandrolon) (se Appendix 8 för en lista över exempel på starka/måttliga CYP2C9-hämmare).
21. Nuvarande användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända måttliga/starka CYP2C9-inducerare, inklusive deras administrering inom [10 dagar eller 5 halveringstider av CYP2C9-induceraren, vilket som är längre] före första dosen av undersökningsprodukten (karbamazepin, rifampicin) (se Appendix 8 för en lista över exempel på starka/måttliga CYP2C9-inducerare).
22. Patienten är för närvarande gravid, ammar eller planerar att bli gravid.
23. Andra medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiv suicidal idé/beteende eller laboratorieabnormalitet som kan öka risken för studiedeltagande eller, enligt undersökarens bedömning, göra deltagaren olämplig för studien.
24. Patient ovillig eller oförmögen att följa den medicinska uppföljning som krävs av studien på grund av geografiska, familjemässiga, sociala eller psykologiska skäl.
25. Person berövad frihet eller under skyddsvård eller förmyndarskap.