Estudo Clínico a Avaliar a Atividade Biológica de um Novo Fármaco Identificado como Prifetrastat (PF-07248144), Combinado com Fulvestrante para o Tratamento de Doentes com Cancro da Mama com Recetores Hormonais Positivos (HR+) e HER2 Negativo (HER2-) Estendido a Outros Órgãos. (EPIBREAST)

Critérios de Inclusão:

Para participar no ensaio, todos os doentes devem cumprir todos os seguintes critérios:

1. O doente deve ter assinado o consentimento informado escrito antes de quaisquer procedimentos de rastreio específicos do estudo.

   Nota: Quando o doente estiver fisicamente incapaz de dar o seu consentimento por escrito, uma pessoa de confiança da sua escolha, independente do investigador ou do promotor, pode confirmar por escrito o consentimento do doente.

2. Participantes adultos com idade ≥18 anos.
3. Diagnóstico histológico ou citológico de cancro da mama avançado ou metastático ER+HER2-.
4. Os participantes devem ter doença progressiva após pelo menos 1 linha anterior de um inibidor de CDK4/6 e pelo menos 1 linha anterior de terapia endócrina recebida em contexto metastático. Os participantes não devem ter recebido mais de 3 linhas anteriores de terapias sistémicas, incluindo até 2 linhas de quimioterapia citotóxica para doença visceral em contexto avançado ou metastático. Note que o tratamento anterior com fulvestranto é permitido.
5. Os participantes devem ter documentação de tumor ER-positivo (≥10% de células coradas positivas) com base na biópsia tumoral mais recente, utilizando um ensaio consistente com os padrões locais.
6. Os participantes devem ter documentação de tumor HER2-negativo: o tumor HER2-negativo é determinado como pontuação de imuno-histoquímica 0/1+ ou HER2 2+ e negativo por hibridização in situ (FISH/CISH/SISH/DISH), definido como uma razão HER2/CEP17 <2 ou, para avaliação de sonda única, um número de cópias de HER2 <4.
7. Participantes do sexo feminino com estado pré-menopáusico (ver secção 5.8.4) devem estar dispostas a submeter-se a menopausa medicamente induzida por tratamento com agonista de LHRH aprovado, como goserelina, leuprorrelina ou agentes equivalentes, para induzir menopausa química.
8. Os participantes devem ter pelo menos 1 lesão mensurável, conforme definido pela RECIST versão 1.1, que não tenha sido previamente irradiada.
9. Os participantes devem apresentar um local metastático facilmente acessível para um procedimento de biópsia e ser um local não ósseo e não irradiado.
10. Estado de Performance ECOG PS 0 ou 1.
11. Expectativa de vida superior a 3 meses.

12. Função medular óssea adequada, incluindo:

    1. ANC ≥1.500/mm³ ou ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Plaquetas ≥100.000/mm³ ou ≥100 x 10⁹/L;
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL.
13. Função renal adequada, incluindo creatinina sérica ≤1,5 x LSN ou taxa de filtração glomerular (TFG) estimada de creatinina ≥50 mL/min, calculada utilizando o método padrão da instituição. Em casos equívocos, pode ser utilizado um teste de recolha de urina de 24 horas para estimar a depuração de creatinina com maior precisão.

14. Função hepática adequada, incluindo:

    1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 x LSN, a menos que o participante tenha síndrome de Gilbert documentada;
    2. AST e ALT ≤2,5 x LSN; AST e ALT ≤5,0 x LSN se houver envolvimento hepático.
15. Função de coagulação sanguínea adequada: Razão Normalizada Internacional (RNI)/Tempo de Protrombina (TP) e Tempo de Tromboplastina Parcial (TTP) ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa) ≤1,5 x LSN.
16. Efeitos agudos de qualquer terapia prévia resolvidos para a gravidade basal ou Grau CTCAE ≤1, exceto para EA que não constituam um risco de segurança de acordo com o julgamento do investigador.
17. Os participantes devem consentir com a utilização da sua amostra de tumor arquivada e/ou recolhida, bem como de amostras de sangue, conforme detalhado no protocolo, para futura investigação científica que inclua, mas não se limite a, deteção de biomarcadores baseados em DNA, RNA e proteínas.
18. Mulheres com potencial de engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 3 dias após a inscrição.
19. Homens ou mulheres com potencial de engravidar devem concordar com a utilização de contracetivos eficazes durante a duração do estudo e durante pelo menos 28 dias após a última dose do tratamento do estudo para mulheres, e pelo menos 93 dias para homens.
20. Participantes que estejam dispostos e sejam capazes de cumprir todas as visitas agendadas, plano de tratamento, testes laboratoriais, considerações de estilo de vida e outros procedimentos do estudo.
21. Os doentes devem estar filiados num Sistema de Segurança Social (ou equivalente).
22. Os doentes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo visitas agendadas, plano de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critérios de Exclusão:

Os doentes não são elegíveis para participar se cumprirem algum dos seguintes critérios:

1. Participantes com metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteroides. Participantes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento e recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da randomização, tiverem interrompido o tratamento com corticosteroides para essas metástases há pelo menos 3 semanas e estiverem neurologicamente estáveis há 2 meses (requer confirmação por RM).
2. Participantes com disseminação visceral avançada/metastática, sintomática, que apresentam risco de complicações com risco de vida a curto prazo (incluindo participantes com derrames maciços não controlados [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangite pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático). Nota: Serão permitidos participantes com cateter permanente para drenagem, ou que necessitem de drenagem não mais frequente do que uma vez por mês.
3. Participantes com qualquer outra neoplasia maligna ativa nos 3 anos anteriores à inscrição, exceto cancro de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, ou carcinoma in situ. Outros cancros indolentes que não interfiram com a avaliação do cancro primário em estudo podem ser permitidos com aprovação prévia do promotor.
4. Cirurgia major nas 3 semanas anteriores à randomização.
5. Radioterapia nas 3 semanas anteriores à randomização.
6. Terapia anti-cancerígena sistémica nas 3 semanas anteriores à randomização. Se o último tratamento anti-cancerígeno imediato continha um agente(s) baseado em anticorpos (aprovado ou experimental), então é necessário um intervalo de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) do(s) agente(s) antes de receber o tratamento de intervenção do estudo.
7. Irradiação prévia de >25% da medula óssea.

8. Participantes com infeção bacteriana, fúngica ou viral ativa e não controlada, incluindo (mas não limitada a) VHB, VHC, VIH conhecido ou doença relacionada com a SIDA. Sujeitos seropositivos para o VIH que sejam saudáveis e de baixo risco para desfechos relacionados com a SIDA podem ser considerados elegíveis.

   Os critérios de elegibilidade para sujeitos VIH-positivos devem ser avaliados e discutidos com o monitor médico do promotor e serão baseados nas contagens atuais e passadas de CD4 e células T, histórico (se houver) de condições definidoras de SIDA (por exemplo, infeções oportunistas) e estado do tratamento do VIH. Além disso, o potencial de interações fármaco-fármaco será considerado. Em casos equívocos, com sorologia positiva, esses participantes com carga viral negativa são potencialmente elegíveis, desde que os outros critérios de entrada sejam cumpridos.

9. Ascite incontrolável (é permitido tratamento médico limitado para controlar a ascite, mas todos os participantes com ascite requerem revisão pelo monitor médico do promotor).
10. ECG de 12 derivações basal que demonstre anomalias clinicamente relevantes que possam afetar a segurança do participante ou a interpretação dos resultados do estudo (por exemplo, intervalo QTc basal >470 mseg, BCRD completo, sinais de enfarte agudo do miocárdio, alterações do ST sugestivas de isquemia miocárdica ativa, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, ou bradiarritmias ou taquiarritmias graves). Se o intervalo QT não corrigido basal for >470 mseg, este intervalo deve ser corrigido pela frequência utilizando o método de Fridericia e o QTcF resultante deve ser utilizado para tomada de decisão e reporte. Se o QTcF exceder 470 mseg, ou o QRS exceder 120 mseg, o ECG deve ser repetido mais 2 vezes e a média dos 3 valores de QTcF ou QRS deve ser utilizada para determinar a elegibilidade do participante. ECGs interpretados por computador devem ser revistos por um médico experiente na leitura de ECGs antes de excluir participantes. Os casos devem ser discutidos em detalhe com o monitor médico do promotor para julgar a elegibilidade.
11. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: enfarte do miocárdio, síndrome do QT longo, Torsades de Pointes, arritmias auriculares ou ventriculares clinicamente importantes (incluindo taquiarritmia ventricular sustentada e fibrilhação ventricular), anomalias graves do sistema de condução (por exemplo, bloqueio bifascicular [definido como bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior ou posterior esquerdo], bloqueio AV de 3º grau), angina instável, bypass coronário/arterial periférico, ICC sintomática, classe III ou IV da New York Heart Association, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, embolia pulmonar sintomática, e/ou outro episódio clinicamente significativo de doença tromboembólica e disritmias cardíacas em curso de Grau NCI CTCAE ≥2. Para fibrilhação auricular de Grau 2, pode ser considerada elegível com aprovação do promotor (por exemplo, se melhorou para Grau 1 com intervenção médica não urgente ou fibrilhação auricular crónica de Grau 2 com bom controlo da frequência com intervenção médica não urgente). Se um participante tiver um dispositivo de ritmo cardíaco/marcapasso colocado e QTcF >470 mseg, o participante pode ser considerado elegível. Participantes com dispositivo de ritmo cardíaco/marcapasso devem ser discutidos em detalhe com o monitor médico do promotor para julgar a elegibilidade.
12. Anticoagulação terapêutica.
13. Hipertensão que não possa ser controlada por terapia médica ótima (por exemplo, ≥160/100 mmHg).
14. Participação em outros estudos envolvendo fármaco(s) investigacional(is) nas 3 semanas anteriores à entrada no estudo. É permitida a participação em estudos observacionais ou no seguimento de longo prazo de outros estudos se não forem realizados procedimentos que possam interferir com a interpretação dos resultados do estudo.
15. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ou alergia grave ao ingrediente ativo/excipientes do(s) fármaco(s) do estudo, como lactose.
16. Tratamento prévio com prifetrastato. Note que o tratamento anterior com fulvestranto é permitido.
17. Doença inflamatória GI ativa, diarreia crónica refratária e não resolvida ou ressecção gástrica prévia, cirurgia de banda gástrica ou outras condições e cirurgias GI que possam alterar significativamente a absorção de prifetrastato. É permitida doença de refluxo gastroesofágico sob tratamento.
18. Utilização atual ou necessidade antecipada de alimentos ou fármacos que sejam inibidores moderados ou fortes conhecidos de CYP3A4/5, incluindo a sua administração dentro de 10 dias ou 5 meias-vidas do inibidor de CYP3A4/5, o que for mais longo, antes da primeira dose da intervenção do estudo (ver Apêndice 8 para uma lista de inibidores fortes/moderados exemplares de CYP3A4/5).
19. Utilização atual ou necessidade antecipada de alimentos ou fármacos que sejam indutores fortes conhecidos de CYP3A4/5, incluindo a sua administração dentro de 10 dias ou 5 meias-vidas do indutor de CYP3A4/5, o que for mais longo, antes da primeira dose da intervenção do estudo (ver Apêndice 8 para uma lista de indutores fortes/moderados exemplares de CYP3A4/5).
20. Utilização atual ou necessidade antecipada de alimentos ou fármacos que sejam inibidores moderados/fortes conhecidos de CYP2C9, incluindo a sua administração dentro de [10 dias ou 5 meias-vidas do inibidor de CYP2C9, o que for mais longo] antes da primeira dose do produto investigacional (amiodarona, fluconazol, miconazol, oxandrolona) (ver Apêndice 8 para uma lista de inibidores fortes/moderados exemplares de CYP2C9).
21. Utilização atual ou necessidade antecipada de fármacos que sejam indutores moderados/fortes conhecidos de CYP2C9, incluindo a sua administração dentro de [10 dias ou 5 meias-vidas do indutor de CYP2C9, o que for mais longo] antes da primeira dose do produto investigacional (carbamazepina, rifampicina) (ver Apêndice 8 para uma lista de indutores fortes/moderados exemplares de CYP2C9).
22. A doente está atualmente grávida, a amamentar ou planeia engravidar.
23. Outra condição médica ou psiquiátrica, incluindo ideação/comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo, ou anomalia laboratorial que possa aumentar o risco de participação no estudo ou, a critério do investigador, tornar o participante inadequado para o estudo.
24. Doente que não esteja disposta ou seja incapaz de cumprir o seguimento médico exigido pelo ensaio por razões geográficas, familiares, sociais ou psicológicas.
25. Pessoa privada de liberdade ou sob custódia protetora ou tutela.