Клиническое испытание по оценке биологической активности нового лекарственного средства, идентифицированного как прифетрастат (PF-07248144), в комбинации с фулвестрантом для лечения пациентов с гормон-рецептор положительным (HR+) и HER2 отрицательным (HER2-) раком молочной железы, распространившимся на другие органы. (EPIBREAST)

Критерии включения:

Для участия в исследовании все пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Пациент должен подписать письменное информированное согласие до проведения каких-либо специальных скрининговых процедур исследования.

   Примечание: Если пациент физически не может дать свое письменное согласие, доверенное лицо по его выбору, независимое от исследователя или спонсора, может письменно подтвердить согласие пациента.

2. Участники-взрослые в возрасте ≥18 лет.
3. Гистологический или цитологический диагноз распространенного или метастатического ER+HER2- рака молочной железы.
4. У участников должно быть прогрессирование заболевания после как минимум 1 предыдущей линии ингибитора CDK4/6 и как минимум 1 предыдущей линии эндокринной терапии, полученной в метастатической стадии. Участники не должны получать более 3 предыдущих линий системной терапии, включая до 2 линий цитотоксической химиотерапии при висцеральном заболевании в распространенной или метастатической стадии. Примечание: Предыдущее лечение фулвестрантом разрешено.
5. У участников должна быть документация об ER-положительной опухоли (≥10% положительно окрашенных клеток) на основе последней биопсии опухоли с использованием анализа, соответствующего местным стандартам.
6. У участников должна быть документация о HER2-отрицательной опухоли: HER2-отрицательная опухоль определяется как оценка иммуногистохимии 0/1+ или HER2 2+ и отрицательная по гибридизации in situ (FISH/CISH/SISH/DISH), определяемая как отношение HER2/CEP17 <2 или для оценки одним зондом количество копий HER2 <4.
7. Участницы женского пола с пременопаузальным статусом (см. раздел 5.8.4) должны быть готовы пройти медикаментозно индуцированную менопаузу путем лечения одобренным агонистом ЛГРГ, таким как гозерелин, лейпролид или эквивалентные средства, для индукции химической менопаузы.
8. У участников должен быть хотя бы 1 измеримый очаг, определенный по RECIST версии 1.1, который ранее не подвергался облучению.
9. Участники должны иметь метастатический очаг, легко доступный для процедуры биопсии, и это должен быть некостный и необлученный участок.
10. Общее состояние по шкале ECOG PS 0 или 1.
11. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

12. Адекватная функция костного мозга, включая:

    1. АЧН ≥1,500/мм3 или ≥1.5 x 109/л;
    2. Тромбоциты ≥100,000/мм3 или ≥100 x 109/л;
    3. Гемоглобин ≥9 г/дл.
13. Адекватная функция почек, включая сывороточный креатинин ≤1.5 x ВГН или расчетную клиренс креатинина СКФ ≥50 мл/мин, рассчитанную с использованием стандартного для учреждения метода. В сомнительных случаях для более точной оценки клиренса креатинина можно использовать 24-часовой сбор мочи.

14. Адекватная функция печени, включая:

    1. Общий сывороточный билирубин ≤1.5 x ВГН, если у участника не задокументирован синдром Жильбера;
    2. АСТ и АЛТ ≤2.5 x ВГН; АСТ и АЛТ ≤5.0 x ВГН при поражении печени.
15. Адекватная функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО)/Протромбиновое время (ПВ) и либо частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), либо активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1.5 x ВГН.
16. Разрешение острых эффектов любого предыдущего лечения до исходной степени тяжести или степени CTCAE ≤1, за исключением НЯ, которые по мнению исследователя не представляют угрозы безопасности.
17. Участники должны дать согласие на использование своих архивных и/или собранных образцов опухоли, а также образцов крови, как подробно описано в протоколе, для будущих научных исследований, которые включают, но не ограничиваются обнаружением биомаркеров на основе ДНК, РНК и белков.
18. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 3 дней после включения.
19. Мужчины или женщины детородного потенциала должны согласиться на использование эффективной контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум 28 дней после последней дозы исследуемого лечения для женщин и как минимум 93 дней для мужчин.
20. Участники, которые готовы и способны соблюдать все запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты, рекомендации по образу жизни и другие процедуры исследования.
21. . Пациенты должны быть зарегистрированы в системе социального обеспечения (или эквивалентной).
22. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.

Критерии исключения:

Пациенты не имеют права на участие, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Участники с известными симптомными метастазами в головной мозг, требующими применения стероидов. Участники с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и восстановились от острых эффектов лучевой терапии или хирургического вмешательства до рандомизации, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов как минимум за 3 недели и неврологически стабильны в течение 2 месяцев (требуется подтверждение МРТ).
2. Участники с распространенными/метастатическими, симптомными, висцеральными поражениями, которые представляют риск опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая участников с массивными неконтролируемыми выпотами [плевральными, перикардиальными, перитонеальными], легочным лимфангиитом и поражением более 50% печени). Примечание: Участники с установленным катетером для дренирования или потребностью в дренировании не чаще одного раза в месяц будут допущены.
3. Участники с любым другим активным злокачественным новообразованием в течение 3 лет до включения, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ. Другие индолентные раки, которые не мешают оценке исследуемого первичного рака, могут быть разрешены с предварительного одобрения спонсора.
4. Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 недель до рандомизации.
5. Лучевая терапия в течение 3 недель до рандомизации.
6. Системная противоопухолевая терапия в течение 3 недель до рандомизации. Если последнее непосредственное противоопухолевое лечение содержало агент(ы) на основе антител (одобренные или исследуемые), то требуется интервал в 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) агента(ов) до получения исследуемого лечения.
7. Предыдущее облучение >25% костного мозга.

8. Участники с активной, неконтролируемой бактериальной, грибковой или вирусной инфекцией, включая (но не ограничиваясь) HBV, HCV, известный ВИЧ или заболевание, связанное со СПИДом. Серопозитивные по ВИЧ субъекты, которые здоровы и имеют низкий риск исходов, связанных со СПИДом, могут быть рассмотрены как подходящие. Критерии приемлемости для ВИЧ-положительных субъектов должны быть оценены и обсуждены с медицинским монитором спонсора и будут основаны на текущих и прошлых количествах CD4 и T-клеток, истории (если есть) состояний, определяющих СПИД (например, оппортунистические инфекции), и статусе лечения ВИЧ. Также будет учитываться потенциал лекарственных взаимодействий. В сомнительных случаях с положительной серологией те участники, у которых вирусная нагрузка отрицательна, потенциально имеют право на участие при условии соответствия другим критериям включения.

9. Неконтролируемый асцит (разрешается ограниченное медикаментозное лечение для контроля асцита, но все участники с асцитом требуют рассмотрения медицинским монитором спонсора).
10. Исходная 12-канальная ЭКГ, демонстрирующая клинически значимые отклонения, которые могут повлиять на безопасность участника или интерпретацию результатов исследования (например, исходный интервал QTc >470 мсек, полная блокада левой ножки пучка Гиса, признаки острого инфаркта миокарда, изменения ST, предполагающие активную ишемию миокарда, атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени или серьезные брадиаритмии или тахиаритмии). Если исходный нескорректированный интервал QT >470 мсек, этот интервал должен быть скорректирован по частоте с использованием метода Фридеричиа, и полученный QTcF должен использоваться для принятия решений и отчетности. Если QTcF превышает 470 мсек или QRS превышает 120 мсек, ЭКГ должна быть повторена еще 2 раза, и среднее из 3 значений QTcF или QRS должно использоваться для определения права участника на участие. Компьютерно интерпретированные ЭКГ должны быть перепроверены врачом, имеющим опыт чтения ЭКГ, до исключения участников. Случаи должны быть подробно обсуждены с медицинским монитором спонсора для оценки права на участие.
11. Любое из следующего в предыдущие 6 месяцев: инфаркт миокарда, синдром удлиненного интервала QT, Torsade de Pointes, клинически значимые предсердные или желудочковые аритмии (включая устойчивую желудочковую тахиаритмию и фибрилляцию желудочков), серьезные нарушения проводимости (например, бифасцикулярная блокада [определяемая как блокада правой ножки пучка Гиса и левой передней или задней ветви], атриовентрикулярная блокада 3-й степени), нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование артерий, симптоматичная ХСН, III или IV класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, цереброваскулярный инсульт, транзиторная ишемическая атака, симптоматичная тромбоэмболия легочной артерии и/или другие клинически значимые эпизоды тромбоэмболической болезни и продолжающиеся сердечные аритмии степени NCI CTCAE ≥2. Для фибрилляции предсердий 2-й степени может быть рассмотрена возможность участия с одобрения спонсора (например, если улучшилась до 1-й степени при неотложном медицинском вмешательстве или хроническая фибрилляция предсердий 2-й степени с хорошим контролем частоты при неотложном медицинском вмешательстве). Если у участника установлен кардиостимулятор/водитель ритма и QTcF >470 мсек, участник может быть признан подходящим. Участники с кардиостимулятором/водителем ритма должны быть подробно обсуждены с медицинским монитором спонсора для оценки права на участие.
12. Терапевтическая антикоагуляция.
13. Артериальная гипертензия, которую невозможно контролировать оптимальной медикаментозной терапией (например, ≥160/100 мм рт.ст.).
14. Участие в других исследованиях с исследуемым(ыми) препаратом(ами) в течение 3 недель до вступления в исследование. Участие в наблюдательных исследованиях или в долгосрочном наблюдении других исследований разрешено, если не будут выполняться процедуры, которые могут помешать интерпретации результатов исследования.
15. Известная или предполагаемая гиперчувствительность или тяжелая аллергия к активному ингредиенту/вспомогательным веществам исследуемого(ых) препарата(ов), таким как лактоза.
16. Предыдущее лечение прифетрастатом. Примечание: Предыдущее лечение фулвестрантом разрешено.
17. Активное воспалительное заболевание ЖКТ, рефрактерная и неразрешенная хроническая диарея или предыдущая резекция желудка, лапароскопическое бандажирование желудка или другие состояния и операции на ЖКТ, которые могут значительно изменить всасывание прифетрастата. Разрешена гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь под лечением.
18. Текущее использование или ожидаемая потребность в продуктах питания или препаратах, которые являются известными умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4/5, включая их прием в течение 10 дней или 5 периодов полувыведения ингибитора CYP3A4/5, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого лечения (см. Приложение 8 для списка примерных сильных/умеренных ингибиторов CYP3A4/5).
19. Текущее использование или ожидаемая потребность в продуктах питания или препаратах, которые являются известными сильными индукторами CYP3A4/5, включая их прием в течение 10 дней или 5 периодов полувыведения индуктора CYP3A4/5, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого лечения (см. Приложение 8 для списка примерных сильных/умеренных индукторов CYP3A4/5).
20. Текущее использование или ожидаемая потребность в продуктах питания или препаратах, которые являются известными умеренными/сильными ингибиторами CYP2C9, включая их прием в течение [10 дней или 5 периодов полувыведения ингибитора CYP2C9, в зависимости от того, что дольше] до первой дозы исследуемого продукта (амиодарон, флуконазол, миконазол, оксандролон) (см. Приложение 8 для списка примерных сильных/умеренных ингибиторов CYP2C9).
21. Текущее использование или ожидаемая потребность в препаратах, которые являются известными умеренными/сильными индукторами CYP2C9, включая их прием в течение [10 дней или 5 периодов полувыведения индуктора CYP2C9, в зависимости от того, что дольше] до первой дозы исследуемого продукта (карбамазепин, рифампин) (см. Приложение 8 для списка примерных сильных/умеренных индукторов CY2C9).
22. Пациентка в настоящее время беременна, кормит грудью или планирует беременность.
23. Другие медицинские или психиатрические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли/поведение или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск участия в исследовании или, по мнению исследователя, делают участника непригодным для исследования.
24. Пациент не желает или не может соблюдать медицинское наблюдение, требуемое исследованием, по географическим, семейным, социальным или психологическим причинам.
25. Лицо, лишенное свободы, или находящееся под защитной опекой или попечительством.