Klinische Studie zur Bewertung der biologischen Aktivität eines neuen Medikaments namens Prifetrastat (PF-07248144) in Kombination mit Fulvestrant zur Behandlung von Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+) und HER2-negativem (HER2-) Brustkrebs, der auf andere Organe übergegriffen hat. (EPIBREAST)

Einschlusskriterien:

Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen alle Patienten alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient muss vor allen studienspezifischen Screening-Verfahren die schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben haben.

   Hinweis: Wenn der Patient körperlich nicht in der Lage ist, seine/ihre schriftliche Einwilligung zu geben, kann eine Vertrauensperson seiner/ihrer Wahl, unabhängig vom Prüfarzt oder Sponsor, die Einwilligung des Patienten schriftlich bestätigen.

2. Erwachsene Teilnehmer im Alter ≥18 Jahren.
3. Histologische oder zytologische Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten ER+HER2- Brustkrebses.
4. Teilnehmer müssen nach mindestens einer vorherigen Therapielinie mit einem CDK4/6-Inhibitor und mindestens einer vorherigen Hormontherapie im metastasierten Stadium ein progressives Erkrankungsstadium aufweisen. Teilnehmer dürfen nicht mehr als 3 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben, einschließlich bis zu 2 Linien zytotoxischer Chemotherapie bei viszeraler Erkrankung im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium. Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant ist zulässig.
5. Teilnehmer müssen eine Dokumentation über einen ER-positiven Tumor (≥10 % positiv gefärbte Zellen) basierend auf der aktuellsten Tumorbiopsie unter Verwendung eines Assays vorlegen, der den lokalen Standards entspricht.
6. Teilnehmer müssen eine Dokumentation über einen HER2-negativen Tumor vorlegen: Ein HER2-negativer Tumor wird definiert als ein Immunhistochemie-Score von 0/1+ oder HER2 2+ und negativ durch In-situ-Hybridisierung (FISH/CISH/SISH/DISH), definiert als ein HER2/CEP17-Verhältnis <2 oder bei Einzel-Sonden-Bewertung eine HER2-Kopienzahl <4.
7. Weibliche Teilnehmer mit prämenopausalem Status (siehe Abschnitt 5.8.4) müssen bereit sein, eine medikamentös induzierte Menopause durch Behandlung mit einem zugelassenen LHRH-Agonisten wie Goserelin, Leuprolid oder gleichwertigen Wirkstoffen zur Einleitung einer chemischen Menopause zu durchlaufen.
8. Teilnehmer müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1 aufweisen, die nicht zuvor bestrahlt wurde.
9. Teilnehmer müssen eine metastatische Stelle aufweisen, die für eine Biopsie leicht zugänglich ist, und es muss sich um eine nicht-knöcherne und nicht-bestrahlte Stelle handeln.
10. ECOG-Leistungsstatus PS 0 oder 1.
11. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten.

12. Ausreichende Knochenmarkfunktion, einschließlich:

    1. ANC ≥1.500/mm³ oder ≥1,5 x 10⁹/L;
    2. Thrombozyten ≥100.000/mm³ oder ≥100 x 10⁹/L;
    3. Hämoglobin ≥9 g/dL.
13. Ausreichende Nierenfunktion, einschließlich Serumkreatinin ≤1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance GFR ≥50 mL/min, berechnet mit der für die Einrichtung standardmäßigen Methode. In zweifelhaften Fällen kann ein 24-Stunden-Urinsammeltest verwendet werden, um die Kreatinin-Clearance genauer zu schätzen.

14. Ausreichende Leberfunktion, einschließlich:

    1. Gesamt-Serumbilirubin ≤1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom;
    2. AST und ALT ≤2,5 x ULN; AST und ALT ≤5,0 x ULN bei Leberbeteiligung.
15. Ausreichende Blutgerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR)/Prothrombinzeit (PT) und entweder partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 x ULN.
16. Abgeklungene akute Auswirkungen jeglicher vorheriger Therapie auf den Ausgangsschweregrad oder CTCAE Grad ≤1, außer für unerwünschte Ereignisse, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen.
17. Teilnehmer müssen der Verwendung ihrer archivierten und/oder gesammelten Tumorproben sowie Blutproben, wie im Protokoll beschrieben, für zukünftige wissenschaftliche Forschung zustimmen, die unter anderem DNA-, RNA- und Protein-basierte Biomarker-Detektion umfasst.
18. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen nach der Einschreibung ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis (mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/mL) vorweisen.
19. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung wirksamer Verhütungsmethoden für die Studiendauer und für mindestens 28 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung für Frauen und mindestens 93 Tage für Männer zustimmen.
20. Teilnehmer, die bereit und in der Lage sind, allen geplanten Besuchen, dem Behandlungsplan, Labortests, Lebensstilüberlegungen und anderen Studienverfahren Folge zu leisten.
21. Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem (oder Äquivalent) angeschlossen sein.
22. Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einschließlich geplanter Besuche, Behandlungsplan, Labortests und anderer Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Teilnehmer mit bekannten symptomatischen Hirnmetastasen, die Steroide erfordern. Teilnehmer mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich von den akuten Auswirkungen der Strahlentherapie oder Operation vor der Randomisierung erholt haben, die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen seit mindestens 3 Wochen abgesetzt haben und seit 2 Monaten neurologisch stabil sind (erfordert MRT-Bestätigung).
2. Teilnehmer mit fortgeschrittenen/metastasierten, symptomatischen, viszeralen Ausbreitungen, die kurzfristig lebensbedrohliche Komplikationen riskieren (einschließlich Teilnehmer mit massiven unkontrollierten Ergüssen [pleural, pericardial, peritoneal], pulmonaler Lymphangitis und über 50 % Leberbeteiligung). Hinweis: Teilnehmer mit liegendem Katheter zur Drainage oder mit Drainagebedarf nicht häufiger als einmal im Monat sind zugelassen.
3. Teilnehmer mit einer anderen aktiven malignen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung, außer adäquat behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut oder Carcinoma in situ. Andere indolente Krebsarten, die die Beurteilung des untersuchten Primärkrebses nicht beeinträchtigen, können mit vorheriger Sponsor-Genehmigung zugelassen werden.
4. Größere Operation innerhalb von 3 Wochen vor der Randomisierung.
5. Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Randomisierung.
6. Systemische Antikrebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Randomisierung. Wenn die letzte unmittelbare Antikrebstherapie einen Antikörper-basierten Wirkstoff (zugelassen oder experimentell) enthielt, ist ein Intervall von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) des Wirkstoffs vor Erhalt der Studieninterventionsbehandlung erforderlich.
7. Vorherige Bestrahlung von >25 % des Knochenmarks.

8. Teilnehmer mit aktiver, unkontrollierter bakterieller, pilzlicher oder viraler Infektion, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) HBV, HCV, bekannter HIV- oder AIDS-bedingter Erkrankung. HIV-seropositive Probanden, die gesund sind und ein geringes Risiko für AIDS-bedingte Folgen aufweisen, könnten als teilnahmeberechtigt angesehen werden.

   Die Eignungskriterien für HIV-positive Probanden sollten bewertet und mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden und basieren auf aktuellen und vergangenen CD4- und T-Zell-Zahlen, der Vorgeschichte (falls vorhanden) von AIDS-definierenden Erkrankungen (z. B. opportunistische Infektionen) und dem Status der HIV-Behandlung. Auch das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen wird berücksichtigt. In zweifelhaften Fällen mit positiver Serologie sind diese Teilnehmer mit negativer Viruslast potenziell teilnahmeberechtigt, sofern die anderen Einschlusskriterien erfüllt sind.

9. Nicht beherrschbare Aszites (begrenzte medizinische Behandlung zur Kontrolle von Aszites ist erlaubt, aber alle Teilnehmer mit Aszites erfordern eine Überprüfung durch den medizinischen Monitor des Sponsors).
10. Baseline-12-Kanal-EKG, das klinisch relevante Abnormalitäten zeigt, die die Sicherheit des Teilnehmers oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können (z. B. Baseline-QTc-Intervall >470 ms, kompletter LSB, Anzeichen eines akuten Myokardinfarkts, ST-Veränderungen, die auf eine aktive Myokardischämie hindeuten, AV-Block zweiten oder dritten Grades oder schwere Bradyarrhythmien oder Tachyarrhythmien). Wenn das unkorrigierte Baseline-QT-Intervall >470 ms beträgt, sollte dieses Intervall mit der Fridericia-Methode frequenzkorrigiert werden, und der resultierende QTcF-Wert sollte für Entscheidungsfindung und Berichterstattung verwendet werden. Wenn QTcF 470 ms überschreitet oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG zweimal wiederholt werden, und der Durchschnitt der 3 QTcF- oder QRS-Werte sollte verwendet werden, um die Teilnahmeberechtigung zu bestimmen. Computerinterpretierte EKGs sollten von einem Arzt mit Erfahrung im Lesen von EKGs überlesen werden, bevor Teilnehmer ausgeschlossen werden. Fälle müssen im Detail mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden, um die Eignung zu beurteilen.
11. Eines der folgenden Ereignisse in den vorangegangenen 6 Monaten: Myokardinfarkt, Long-QT-Syndrom, Torsade de Pointes, klinisch bedeutsame Vorhof- oder Kammerarrhythmien (einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachyarrhythmie und ventrikulärer Fibrillation), schwerwiegende Erregungsleitungsstörungen (z. B. bifaszikulärer Block [definiert als Rechtsschenkelblock und linker anteriorer oder posteriorer Hemiblock], AV-Block 3. Grades), instabile Angina pectoris, koronare/periphere Bypass-Operation, symptomatische CHF, New York Heart Association Klasse III oder IV, zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, symptomatische Lungenembolie und/oder andere klinisch signifikante Episoden thromboembolischer Erkrankung und andauernde kardiale Dysrhythmien von NCI CTCAE ≥Grad 2. Bei Vorhofflimmern Grad 2 kann mit Sponsor-Genehmigung eine Teilnahmeberechtigung in Betracht gezogen werden (z. B. wenn es sich auf Grad 1 mit nicht-dringlicher medizinischer Intervention verbessert hat oder chronisches Vorhofflimmern Grad 2 mit guter Frequenzkontrolle durch nicht-dringliche medizinische Intervention). Wenn ein Teilnehmer einen Herzrhythmusgerät/Schrittmacher implantiert hat und QTcF >470 ms beträgt, kann der Teilnehmer als teilnahmeberechtigt angesehen werden. Teilnehmer mit Herzrhythmusgerät/Schrittmacher müssen im Detail mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden, um die Eignung zu beurteilen.
12. Therapeutische Antikoagulation.
13. Hypertonie, die nicht durch optimale medikamentöse Therapie kontrolliert werden kann (z. B. ≥160/100 mmHg).
14. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 3 Wochen vor Studieneintritt. Teilnahme an Beobachtungsstudien oder Langzeitnachbeobachtungen anderer Studien ist erlaubt, wenn keine Verfahren durchgeführt werden, die die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
15. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder schwere Allergie gegen Wirkstoff/Hilfsstoffe des Studienpräparats wie Laktose.
16. Vorherige Behandlung mit Prifetrastat. Hinweis: Eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant ist zulässig.
17. Aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung, refraktärer und nicht aufgelöster chronischer Durchfall oder vorherige Magenresektion, Lap-Band-Operation oder andere Magen-Darm-Erkrankungen und -Operationen, die die Absorption von Prifetrastat erheblich verändern könnten. Gastroösophageale Refluxkrankheit unter Behandlung ist erlaubt.
18. Aktuelle Anwendung oder erwarteter Bedarf an Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die als moderate oder starke CYP3A4/5-Inhibitoren bekannt sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des CYP3A4/5-Inhibitors, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienintervention (siehe Anhang 8 für eine Liste beispielhafter starker/moderater CYP3A4/5-Inhibitoren).
19. Aktuelle Anwendung oder erwarteter Bedarf an Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die als starke CYP3A4/5-Induktoren bekannt sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 10 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des CYP3A4/5-Induktors, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienintervention (siehe Anhang 8 für eine Liste beispielhafter starker/moderater CYP3A4/5-Induktoren).
20. Aktuelle Anwendung oder erwarteter Bedarf an Nahrungsmitteln oder Medikamenten, die als moderate/starke CYP2C9-Inhibitoren bekannt sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von [10 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des CYP2C9-Inhibitors, je nachdem, was länger ist] vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (Amiodaron, Fluconazol, Miconazol, Oxandrolon) (siehe Anhang 8 für eine Liste beispielhafter starker/moderater CYP2C9-Inhibitoren).
21. Aktuelle Anwendung oder erwarteter Bedarf an Medikamenten, die als moderate/starke CYP2C9-Induktoren bekannt sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von [10 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des CYP2C9-Induktors, je nachdem, was länger ist] vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (Carbamazepin, Rifampin) (siehe Anhang 8 für eine Liste beispielhafter starker/moderater CYP2C9-Induktoren).
22. Patientin ist derzeit schwanger, stillt oder plant, schwanger zu werden.
23. Andere medizinische oder psychiatrische Erkrankungen einschließlich aktueller (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken/-verhalten oder Laboranomalien, die das Risiko der Studienteilnahme erhöhen könnten oder nach Einschätzung des Prüfarztes den Teilnehmer für die Studie ungeeignet machen.
24. Patient ist nicht willens oder in der Lage, der medizinischen Nachsorge, die durch die Studie erforderlich ist, aus geografischen, familiären, sozialen oder psychologischen Gründen Folge zu leisten.
25. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter Schutzaufsicht oder Vormundschaft stehen.