Fas 2, yksihaarainen monikeskustutkimus, jossa testataan mezigdomidia, karfilsomibia ja deksametasonia (480Kd) osallistujilla, joilla on uusiutunut tai refraktoarinen moninkertainen myeloomi (RRMM) (Mezi-KD)

Mukaanottokriteerit:

1. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus allekirjoitettuna
2. Aikuispotilaat (≥18 vuotta vanhat)
3. ECOG-toimintakykypistemäärä 0, 1 tai 2.

4. Osallistujalla on dokumentoitu monenlaatuisen myeloman (MM) diagnoosi ja mitattava sairaus, joka määritellään seuraavasti:

   1. M-proteiini ≥ 0,5 g/dl seerumin proteiinielektroforeesilla (sPEP), tai
   2. M-proteiini ≥ 200 mg/24 tunnin virtsankeräyksessä virtsan proteiinielektroforeesilla (uPEP) tai
   3. Osallistujille, joilla ei ole mitattavaa sairautta sPEP:ssä tai uPEP:ssä: seerumin vapaat kevyet ketjut (sFLC) > 100 mg/l (10 mg/dl) osallistunut kevyt ketju ja poikkeava κ/λ FLC-suhde.
5. Osallistuja on saanut yhden tai kaksi edellistä monenlaatuista myeloman hoitojaksoa. Huomio: Yksi jakso voi sisältää useita vaiheita (esim. induktio, [ilman tai ilman] hemopoieettista kantasolusiirtoa, (ilman tai ilman) konsolidointia ja/tai [ilman tai ilman] ylläpitohoitoa).
6. Osallistujan on aiemmin saatava lenalidomidia ja anti-CD38-monoklonaalista vasta-ainetta.
7. Osallistuja on saavuttanut vähäisen vasteen [MR] tai paremman vähintään yhdessä aiemmassa monenlaatuisen myeloman hoidossa.
8. Osallistujalla on dokumentoitu sairauden eteneminen viimeisen monenlaatuisen myeloman hoitojakson aikana tai sen jälkeen.

9. Lisääntymistila

   • Lapsen saamisen ikäiset naiset (FCBP) tulee:

   • Olla suorittanut 2 negatiivista raskausnestettä, jotka tutkija on varmistanut ennen tutkimushoidon aloittamista, ja suostua jatkuvaan raskausnesteeseen tutkimuksen aikana ja tutkimushoidon päätyttyä. Tämä koskee myös, jos osallistuja harjoittaa todellista pidättyvyyttä* heteroseksuaalisesta kontaktista.
   • Joko sitoutua todelliseen pidättyvyyteen* heteroseksuaalisesta kontaktista (joka on tarkistettava kuukausittain ja lähde dokumentoitava) tai suostua käyttämään ja pystyä noudattamaan kahta ehkäisyä: yksi erittäin tehokas ja yksi lisätehokas (este) ehkäisy keskeytyksettä 28 päivää ennen tutkimusintervention aloittamista, hoidon aikana (mukaan lukien annoskatkot) ja vähintään 28 päivää viimeisen CC-92480-annoksen jälkeen tai 6 kuukautta viimeisen karfiltsomibin annoksen jälkeen, kumpi on pidempi.

   Katso lisäohjeita Celgene CC-92480/BMS-986348 raskauden ehkäisysuunnitelmasta.

   Huomio: FCBP on nainen, joka: 1) on saavuttanut menarkeen jossain vaiheessa, 2) ei ole käynyt läpi hysterektomiaa tai molempia munasarjojen poistoa, tai 3) ei ole luonnollisesti menopaussin jälkeen (amenorrea syöpähoidon jälkeen tai amenorrea muiden sairauksien vuoksi ei sulje pois lasten saamisen mahdollisuutta) vähintään 24 peräkkäistä kuukautta (esim. on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 24 peräkkäisen kuukauden aikana).

   • Miesosallistujien tulee:

   - Harjoittaa todellista pidättyvyyttä* (joka on tarkistettava kuukausittain) tai suostua käyttämään kondomia seksuaalisen kontaktin aikana raskaana olevan naisen tai FCBP:n kanssa osallistuessaan tutkimukseen, annoskatkojen aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen CC-92480:n tai karfiltsomibin annoksen jälkeen, vaikka hän olisi käynyt läpi onnistuneen vasektomian.

   Katso lisäohjeita Celgene mezigdomidin raskauden ehkäisysuunnitelmasta.

   * Todellinen pidättyvyys on hyväksyttävää, kun se on linjassa osallistujan suosimien ja tavallisten elämäntapojen kanssa. Jaksottainen pidättyvyys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oirelämpö- tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

   • Miesosallistujien tulee suostua pidättäytymään siemenen luovuttamisesta tutkimusintervention aikana, annoskatkojen aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen mezigdomidin tai karfiltsomibin annoksen jälkeen.
   • Naisten tulee suostua pidättäytymään munasolujen luovuttamisesta tutkimusintervention aikana ja vähintään 28 päivää viimeisen mezigdomidin annoksen jälkeen.
   • Osallistujien tulee suostua pidättäytymään verenluovutuksesta tutkimusintervention aikana, annoskatkojen aikana ja vähintään 28 päivää viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen.
   • Kaikkien mies- ja naisosallistujien tulee noudattaa kaikkia raskauden ehkäisysuunnitelmassa liitteessä 11 mezigdomidille määriteltyjä vaatimuksia.

   Poissulkemiskriteerit:

   • Osallistuja, joka on saanut > 3 edellistä monenlaatuisen myeloman hoitojaksoa.

   • Sairaudet

     • Osallistuja, joka on aiemmin saanut mezigdomidia tai karfiltsomibia.
     • Osallistuja, joka on saanut mitään tutkittavia lääkeaineita 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (kumpi on lyhyempi) sisällä tutkimusintervention aloittamisesta (Osallistuminen toiseen interventionaaliseen kliiniseen tutkimukseen samanaikaisesti tämän tutkimuksen kanssa ei ole sallittua, lukuun ottamatta niitä, jotka ovat suorittaneet hoidon aiemmilla tutkittavilla lääkeaineilla ja ovat parhaillaan pitkäaikaisseurannassa.)
     • Osallistuja on saanut mitään seuraavista:
   • Plasmafereesi viimeisten 28 päivän aikana ennen tutkimusintervention aloittamista.
   • Suuri leikkaus (tutkijan määrittelemä) 28 päivän sisällä tutkimusintervention aloittamisesta.
   • Sädehoito, paitsi paikallinen palliatiivinen hoito, myeloman aiheuttamiin luumuutoksiin 14 päivän sisällä tutkimusintervention aloittamisesta.

   • Minkä tahansa systemaattisen monenlaatuisen myeloman lääkehoidon käyttö 14 päivän sisällä tutkimusintervention aloittamisesta.

     • Osallistuja on aiemmin saanut allogeenisen kantasolusiirron milloin tahansa tai autologisen kantasolusiirron 12 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
     • Osallistujalla on plasmasolusyöpä, Waldenströmin makroglobulinemia, POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen proteiini ja ihomuutokset) tai kliinisesti merkittävä kevyiden ketjujen amyloidoosi.
     • Osallistuja, jolla on tiedetty keskushermoston (CNS) osallistuminen myelomaan.
     • Osallistujalla on mikä tahansa merkittävä sairaus, mukaan lukien aktiivinen tai hallitsematon infektio, laboratorioepänormaalisuuden läsnäolo tai psyykkinen sairaus, joka asettaa osallistujan kohtuuttoman suureen riskiin hoitoon liittyvistä komplikaatioista, jos hän osallistuisi tutkimukseen.
     • Vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektio 14 päivän sisällä lieville tai oireettomille infektioille tai 28 päivän sisällä vakavalle/kriittiselle sairaudelle ennen tutkimusintervention aloittamista (Akuuttien oireiden on täytynyt hävitä eikä ole jälkiseuraamuksia, jotka asettaisivat osallistujan suurempaan riskiin saada tutkimusinterventio, tutkijan arvion perusteella yhteistyössä sponsori-lääketieteen valvojan kanssa)
     • Osallistujalla on mikä tahansa tila, joka hämärtää tutkimuksen tietojen tulkintakykyä
     • Osallistujalla on mitkä tahansa seuraavista laboratorioepänormaalisuuksista:
   • Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) < 1 000/µl. Ei ole sallittua antaa GCSF:ää saavuttaakseen vähimmäis ANC-tasot 7 päivän sisällä seulontaverenkuvan (CBC) ennen (tai 14 päivän sisällä pegfilgrastimille).
   • Verihiutaleiden lukumäärä: < 75 000/µl osallistujille, joilla < 50 % luuytimen tumasoluista on plasmasoluja; tai verihiutaleiden lukumäärä < 50 000/µl osallistujille, joilla ≥ 50 % luuytimen tumasoluista on plasmasoluja. Verihiutaleensiirrot eivät ole sallittuja 7 päivän sisällä seulontaverenkuvan (CBC) ennen.
   • Hemoglobiini < 8 g/dl (< 4,9 mmol/l).
   • Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) < 30 ml/min tai vaatii dialyysiä. eGFR lasketaan käyttäen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) kaavaa (katso http://mdrd.com).
   • Korjattu seerumin kalsium > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
   • Seerumin aspartaatti-aminotransferaasi (AST) tai alaniini-aminotransferaasi (ALT) > 2,5 × yläraja (ULN)

   • Seerumin kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN; > 3,0 mg/dl on sallittu osallistujille, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä.

     • Osallistuja, jolla on ruoansulatuskanavan sairaus tai leikkaus (esim. mahalaukun ohitusleikkaus), joka saattaa merkittävästi muuttaa mezigdomidin ja/tai muiden suun kautta annettavien tutkimusinterventioiden imeytymistä.
     • Osallistujalla on aiempi historia pahanlaatuisista kasvaimista muiden kuin MM:n, paitsi jos osallistuja on ollut sairaudesta vapaa ≥ 5 vuotta seuraavien ei-invasiivisten pahanlaatuisten kasvainten poikkeuksella:
   • Ihon basalikarsinooma
   • Ihon levyepiteelikarsinooma in situ (vaihe 0)
   • Kohdunkaulan karsinooma in situ
   • Rinnan karsinooma in situ

   • Vahingollinen histologinen löydös eturauhassyövästä (T1a tai T1b käyttäen TNM [kasvain, imusolmukkeet, etäpesäkkeet] kliinistä vaiheistusta) tai eturauhassyöpä, joka on parannettavissa

     • Osallistuja on saanut immuunivasteen estolääkitystä viimeisten 14 päivän aikana ennen tutkimusintervention aloittamista. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:
   • Nenä-, hengitysteiden kautta annetut tai topikaaliset kortikosteroidit tai paikalliset kortikosteroidi-injektiot (esim. nivelinjektio).
   • Systemaattiset kortikosteroidit annoksilla, jotka eivät ylitä 10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa (katso taulukko 7.7.2-1).

   • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioille (esim. tietokonetomografian [CT] esilääkitys).

     - Vahvojen CYP3A-modulaattorien antaminen; protonipumppuestäjien (esim. omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli) antaminen 2 viikon sisällä tutkimusintervention aloittamisesta.

     - Osallistujalla on heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkittävä sydämen sairaus, mukaan lukien mitkä tahansa seuraavista:

   • Sydäninfarkti 1 vuoden sisällä ennen mukaanottoa tai epävakaa tai hallitsematon sairaus/tila, joka liittyy tai vaikuttaa sydämen toimintaan (esim. epävakaa angina, sydämen vajaatoiminta New York Heart Association luokka III-IV) tai perikardisairaus.
   • Hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai kliinisesti merkittävä elektrokardiogrammi (EKG) epänormaalisuuksia, mukaan lukien QT-välin pidentyminen seulonta-EKG:ssä, joka määritellään QTc-väli > 470 ms käyttäen Friderician QT-korjauskaavaa

   • Vasemman kammion ejektiofraktio < 40 % arvioituna transtorakaalisella ekkokardiogrammilla (TTE) tai monikanavaisella akuisitioskannauksella (MUGA)

     - Osallistujalla on hallitsematon verenpaine tai hallitsematon diabetes 14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

     - Osallistuja, joka on saanut elävän rokotteen 3 kuukauden sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.

     • Osallistuja ei kykene tai halua käydä läpi protokollassa vaadittua tromboembolian tai antiviraalisen ehkäisyn
     • Osallistuja on positiivinen ihmisen immunikatovirukselle (HIV), krooniselle tai aktiiviselle hepatiitille B, aktiiviselle hepatiitille A tai aktiiviselle hepatiitille C:
   • Tunnettu positiivinen HIV-tila.
   • Seropositiivinen hepatiitille B (määritelty positiivisella testillä hepatiitti B pinnan antigeenille [HBsAg]). Osallistujat, joilla on parantunut infektio (eli osallistujat, jotka ovat HBsAg-negatiivisia mutta positiivisia vasta-aineille hepatiitti B ydinantigeenille [anti-HBc] ja/tai vasta-aineille hepatiitti B pinnan antigeenille [anti-HBs]) on seulottava käyttäen reaaliaikaista polymeraasiketjureaktiota (PCR) hepatiitti B viruksen (HBV) deoksiribonukleiinihappo (DNA) tasojen mittaamiseen. Ne, jotka ovat PCR-positiivisia, suljetaan pois. POIKKEUS: Osallistujat, joilla on serologiset löydökset, jotka viittaavat HBV-rokotukseen (anti-HBs-positiivisuus ainoana serologisena merkkinä) JA tunnettu historia aiemmasta HBV-rokotuksesta, eivät tarvitse HBV DNA:n testaamista PCR:llä.
   • Tunnettu seropositiivinen hepatiitti C virukselle (HCV); anti-HCV-vasta-aine positiivinen tai HCV-ribonukleiinihappo (RNA) kvantifiointi positiivinen, paitsi pysyvän virologisen vasteen (SVR) tilanteessa, joka määritellään viremiaksi vähintään 12 viikkoa antiviraalisen hoidon päätyttyä.

   • Lisääntymistila

     - Osallistuja on nainen, joka on raskaana tai imettää, tai joka aikoo tulla raskaaksi osallistuessaan tutkimukseen.

   • Vastu-aihe tutkittaville lääkevalmisteille (mezigdomidi, karfiltsomibi ja deksametasoni)
   • Osallistuminen toiseen interventionaaliseen tutkimukseen tai olla poissulkemiskauden aikana edellisen tutkimuksen lopussa.

   • Aiempi/samanaikainen hoito

     - Kyvyttömyys noudattaa osiossa 7.7: Samanaikainen hoito lueteltuja rajoituksia ja kiellettyjä hoitoja.

   • Fyysiset ja laboratoriotestilöydökset - Todisteita elimen toimintahäiriöstä tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä poikkeama normaalista fyysisessä tutkimuksessa, elintoiminnoissa, EKG:ssä tai kliinisissä laboratoriopäätelmissä sen lisäksi, mikä on yhdenmukaista kohderyhmän kanssa

   • Allergiat ja lääkeaineen haittareaktio

     • Osallistujalla on historia anafylaksiasta tai yliherkkyydestä talidomidille, lenalidomidille (mukaan lukien ≥ asteen 3 ihottuma aiemman talidomidin tai lenalidomidin hoidon aikana), karfiltsomibille tai deksametasonille tai valmisteiden sisältämiin apuaineisiin, tai osallistujalla on vastu-aihe paikallisen määräämätiedon mukaan.
   • Muut poissulkemiskriteerit - Vangit tai osallistujat, jotka ovat vapaaehtoisesti vangittuja. (Huomio: Tietyissä erityisolosuhteissa ja vain maissa, joissa paikalliset määräykset sallivat, vankilassa olleita henkilöitä voidaan sisällyttää tai sallia jatkaa osallistujina. Tiukat ehdot koskevat ja BMS:n hyväksyntä vaaditaan.) - Osallistujien tulee suostua pidättäytymään verenluovutuksesta tutkimusintervention aikana, annoskatkojen aikana ja vähintään 28 päivää viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen.

   Tämän tutkimuksen kelpoisuuskriteerit on huolellisesti harkittu varmistaakseen tutkimuksen osallistujien turvallisuuden ja että tutkimuksen tuloksia voidaan käyttää. On välttämätöntä, että osallistujat täyttävät täysin kaikki kelpoisuuskriteerit.