Фаза 2, одногрупповое многоцентровое исследование препарата мезигдомид, карфилзомиб и дексаметазон (480Kd) у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой (РРММ) (Mezi-KD)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие
2. Взрослые пациенты (≥18 лет)
3. Оценка общего состояния по шкале ECOG 0, 1 или 2.

4. Участник имеет подтвержденный диагноз множественной миеломы (ММ) и измеримое заболевание, определяемое одним из следующих критериев:

   1. М-белок ≥ 0,5 г/дл по результатам электрофореза белков сыворотки (sPEP), или
   2. М-белок ≥ 200 мг/24-часовой сбор мочи по результатам электрофореза белков мочи (uPEP), или
   3. Для участников без измеримого заболевания по sPEP или uPEP: уровни свободных легких цепей (sFLC) в сыворотке > 100 мг/л (10 мг/дл) вовлеченной легкой цепи и аномальное соотношение κ/λ FLC.
5. Участник получил одну или две предыдущие линии противоопухолевой терапии миеломы.
   Примечание: Одна линия может включать несколько фаз (например, индукция, [с или без] трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, (с или без) консолидации и/или [с или без] поддерживающей терапии).
6. Участник должен был ранее получать лечение леналидомидом и моноклональным антителом против CD38.
7. Участник достиг минимального ответа [МО] или лучше хотя бы на одну предыдущую противоопухолевую терапию миеломы.
8. Участник должен иметь документированное прогрессирование заболевания во время или после последней схемы противоопухолевой терапии миеломы.

9. Репродуктивный статус

   • Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны:

   • Иметь 2 отрицательных теста на беременность, подтвержденных исследователем, до начала исследования и согласиться на регулярное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания исследования.
     Это относится даже если участница практикует истинное воздержание* от гетеросексуальных контактов.
   • Либо придерживаться истинного воздержания* от гетеросексуальных контактов (что должно проверяться ежемесячно и документироваться), либо согласиться использовать и быть способной соблюдать 2 метода контрацепции: один высокоэффективный и один дополнительный эффективный (барьерный) метод контрацепции без перерыва, за 28 дней до начала исследования, во время лечения (включая перерывы в дозировке) и в течение как минимум 28 дней после последней дозы CC-92480, или 6 месяцев после последней дозы карфилзомиба, в зависимости от того, что дольше.

   Обратитесь к Плану профилактики беременности Celgene CC-92480/BMS-986348 для получения дополнительных указаний.

   Примечание: ЖДП — это женщина, которая: 1) имела менархе в какой-то момент, 2) не перенесла гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию, или 3) не находится в естественной постменопаузе (аменорея после терапии рака или аменорея по другим медицинским причинам не исключает детородный потенциал) в течение как минимум 24 последовательных месяцев (например, имела менструации в любое время в течение предшествующих 24 последовательных месяцев).

   • Мужчины-участники должны:

   - Практиковать истинное воздержание* (что должно проверяться ежемесячно) или согласиться использовать презерватив во время полового контакта с беременной женщиной или ЖДП во время участия в исследовании, во время перерывов в дозировке и в течение как минимум 90 дней после последней дозы CC-92480 или карфилзомиба, даже если он перенес успешную вазэктомию.

   Обратитесь к Плану профилактики беременности Celgene мезигдомида для получения дополнительных указаний.

   * Истинное воздержание допустимо, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника.
   Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный методы или метод после овуляции) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.

   • Мужчины-участники должны согласиться воздерживаться от донорства спермы во время исследования, во время перерывов в дозировке и в течение как минимум 90 дней после последней дозы мезигдомида или карфилзомиба.
   • Женщины должны согласиться воздерживаться от донорства яйцеклеток во время исследования и в течение как минимум 28 дней после последней дозы мезигдомида
   • Участники должны согласиться воздерживаться от донорства крови во время исследования, во время перерывов в дозировке и в течение как минимум 28 дней после последней дозы исследования.
   • Все мужчины и женщины-участники должны соблюдать все требования, определенные в Плане профилактики беременности в Приложении 11 для мезигдомида

   Критерии исключения:

   • Участник, получивший > 3 предыдущих линий противоопухолевой терапии миеломы.

   • Медицинские состояния

     • Участник, который ранее получал лечение мезигдомидом или карфилзомибом.
     • Участник, который получал любые исследуемые препараты в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала исследования (Участие в другом интервенционном клиническом исследовании одновременно с данным исследованием не допускается, за исключением тех, кто завершил лечение предыдущими исследуемыми препаратами и в настоящее время находится в долгосрочном наблюдении.)
     • Участник получил любое из следующего:
   • Плазмаферез в течение последних 28 дней до начала исследования.
   • Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до начала исследования.
   • Лучевая терапия, кроме локальной паллиативной терапии, для миелома-ассоциированных костных поражений в течение 14 дней до начала исследования.

   • Использование любой системной противоопухолевой лекарственной терапии миеломы в течение 14 дней до начала исследования.

     • Участник ранее получал аллогенную трансплантацию стволовых клеток в любое время или получил аутологичную трансплантацию стволовых клеток в течение 12 недель до начала исследования.
     • Участник имеет плазмоклеточный лейкоз, макроглобулинемию Вальденстрема, синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи) или клинически значимый амилоидоз легких цепей.
     • Участник с известным вовлечением центральной нервной системы (ЦНС) миеломой.
     • Участник имеет любое значительное медицинское состояние, включая активную или неконтролируемую инфекцию, наличие лабораторных отклонений или психическое заболевание, которое подвергает участника неприемлемому риску осложнений, связанных с лечением, если он/она будет участвовать в исследовании.
     • Инфекция тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) в течение 14 дней для легких или бессимптомных инфекций или 28 дней для тяжелых/критических заболеваний до начала исследования (Острые симптомы должны были разрешиться, и не должно быть последствий, которые подвергали бы участника более высокому риску при получении исследования, по оценке исследователя после консультации с медицинским монитором спонсора)
     • Участник имеет любое состояние, которое затрудняет интерпретацию данных исследования
     • Участник имеет любое из следующих лабораторных отклонений:
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) < 1 000/мкл.
     Не допускается введение GCSF для достижения минимальных уровней АКН в течение 7 дней до скринингового общего анализа крови (ОАК) (или в течение 14 дней до для пегфилграстима).
   • Количество тромбоцитов: < 75 000/мкл для участников, у которых < 50% ядросодержащих клеток костного мозга являются плазматическими клетками; или количество тромбоцитов < 50 000/мкл для участников, у которых ≥ 50% ядросодержащих клеток костного мозга являются плазматическими клетками.
     Переливание тромбоцитов не допускается в течение 7 дней до скринингового общего анализа крови (ОАК).
   • Гемоглобин < 8 г/дл (< 4,9 ммоль/л).
   • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин или требующая диализа.
     рСКФ будет рассчитываться по формуле MDRD (см. http://mdrd.com).
   • Скорректированный уровень кальция в сыворотке > 13,5 мг/дл (> 3,4 ммоль/л)
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) в сыворотке > 2,5x верхней границы нормы (ВГН)

   • Общий билирубин в сыворотке > 1,5 x ВГН; > 3,0 мг/дл допускается для участников с документированным синдромом Жильбера.

     • Участник с желудочно-кишечным заболеванием или операцией (например, шунтированием желудка), которые могут значительно изменить всасывание мезигдомида и/или другого перорального исследования.
     • Участник имеет предшествующий анамнез злокачественных новообразований, кроме ММ, если только участник не был свободен от заболевания ≥ 5 лет, за исключением следующих неинвазивных злокачественных новообразований:
   • Базальноклеточный рак кожи
   • Плоскоклеточный рак кожи in situ (стадия 0)
   • Карцинома in situ шейки матки
   • Карцинома in situ молочной железы

   • Случайное гистологическое обнаружение рака предстательной железы (T1a или T1b по клинической системе стадирования TNM [опухоль, узлы, метастазы]) или рак предстательной железы, который является излечимым

     • Участник получал иммуносупрессивные препараты в течение последних 14 дней до начала исследования.
       Следующие исключения из этого критерия:
   • Интраназальные, ингаляционные или местные кортикостероиды или местные инъекции кортикостероидов (например, внутрисуставные инъекции).
   • Системные кортикостероиды в дозах, не превышающих 10 мг/день преднизолона или эквивалента (см. Таблицу 7.7.2-1).

   • Стероиды в качестве премедикации для реакций гиперчувствительности (например, премедикация для компьютерной томографии [КТ]).

     - Применение сильных модуляторов CYP3A; применение ингибиторов протонной помпы (например, омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол) в течение 2 недель до начала исследования.

     - Участник имеет нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

   • Инфаркт миокарда в течение 1 года до включения, или нестабильное или неконтролируемое заболевание/состояние, связанное с сердечной функцией или влияющее на нее (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA) или заболевание перикарда.
   • Неконтролируемая сердечная аритмия или клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), включая удлинение интервала QT на скрининговой ЭКГ, определяемое как интервал QTc > 470 мсек с использованием формулы коррекции QT по Фридериции

   • Фракция выброса левого желудочка < 40% по оценке трансторакальной эхокардиографии (ТТЭ) или многосцинтиграфии (MUGA)

     - Участник имеет неконтролируемую гипертензию или неконтролируемый диабет в течение 14 дней до включения.

     - Участник, который получил живую вакцину в течение 3 месяцев до начала исследования.

     • Участник не может или не желает проходить требуемую протоколом профилактику тромбоэмболии или противовирусную профилактику
     • Участник является положительным по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), хроническому или активному гепатиту B, активному гепатиту A или активному гепатиту C:
   • Известный положительный статус ВИЧ.
   • Серопозитивный по гепатиту B (определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg]).
     Участники с разрешенной инфекцией (т.е. участники, которые являются HBsAg-отрицательными, но положительными по антителам к ядерному антигену гепатита B [anti-HBc] и/или антителам к поверхностному антигену гепатита B [anti-HBs]) должны быть проверены с помощью количественного определения уровня ДНК вируса гепатита B (HBV) методом ПЦР в реальном времени.
     Те, кто является ПЦР-положительными, будут исключены.
     ИСКЛЮЧЕНИЕ: Участники с серологическими находками, указывающими на вакцинацию против HBV (положительность anti-HBs как единственный серологический маркер) И известным анамнезом предшествующей вакцинации против HBV, не нуждаются в тестировании на ДНК HBV методом ПЦР.
   • Известный серопозитивный по вирусу гепатита C (HCV); анти-HCV антитела положительные или HCV-РНК количественно положительные, за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа (УВО), определяемого как виремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии.

   • Репродуктивный статус

     - Участник является женщиной, которая беременна или кормит грудью, или которая намеревается забеременеть во время участия в исследовании.

   • Противопоказания к исследуемым лекарственным препаратам (мезигдомид, карфилзомиб и дексаметазон)
   • Участие в другом интервенционном исследовании или нахождение в периоде исключения в конце предыдущего исследования.

   • Предшествующая/Сопутствующая терапия

     - Неспособность соблюдать ограничения и запрещенные методы лечения, перечисленные в Разделе 7.7: Сопутствующая терапия.

   • Физические и лабораторные данные - Признаки органной дисфункции или любое клинически значимое отклонение от нормы при физикальном обследовании, жизненно важных показателях, ЭКГ или клинических лабораторных определениях, выходящее за рамки того, что соответствует целевой популяции

   • Аллергии и нежелательные лекарственные реакции

     • Участник имеет анамнез анафилаксии или гиперчувствительности к талидомиду, леналидомиду (включая ≥ степень 3 сыпи во время предшествующей терапии талидомидом или леналидомидом), карфилзомибу или дексаметазону или к вспомогательным веществам, содержащимся в составах, или участник имеет любые противопоказания согласно местной инструкции по применению.
   • Другие критерии исключения - Заключенные или участники, которые находятся в заключении по принуждению.
     (Примечание: При определенных конкретных обстоятельствах и только в странах, где местные нормативные акты разрешают, лицо, которое было заключено в тюрьму, может быть включено или разрешено продолжать участие в качестве участника.
     Применяются строгие условия, и требуется одобрение BMS.)
     - Участники должны согласиться воздерживаться от донорства крови во время исследования, во время перерывов в дозировке и в течение как минимум 28 дней после последней дозы исследования.

   Критерии приемлемости для этого исследования были тщательно рассмотрены, чтобы обеспечить безопасность участников исследования и чтобы результаты исследования могли быть использованы.
   Крайне важно, чтобы участники полностью соответствовали всем критериям приемлемости.