Uno studio di fase 2, multicentrico, a braccio singolo, che valuta Mezigdomide, Carfilzomib e Desametasone (480Kd) in partecipanti con mieloma multiplo recidivante o refrattario (RRMM) (Mezi-KD)

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato
2. Pazienti adulti (≥18 anni)
3. Punteggio dello stato di performance ECOG pari a 0, 1 o 2.

4. Il partecipante ha una diagnosi documentata di mieloma multiplo (MM) e malattia misurabile, definita come una delle seguenti:

   1. Proteina M ≥ 0,5 g/dL mediante elettroforesi proteica sierica (sPEP), oppure
   2. Proteina M ≥ 200 mg/24 ore di raccolta urinaria mediante elettroforesi proteica urinaria (uPEP) oppure,
   3. Per i partecipanti senza malattia misurabile in sPEP o uPEP: livelli di catene leggere libere sieriche (sFLC) > 100 mg/L (10 mg/dL) della catena leggera coinvolta e un rapporto anomalo κ/λ delle FLC.
5. Il partecipante ha ricevuto una o due linee precedenti di terapia anti-mieloma. Nota: una linea può contenere diverse fasi (ad esempio, induzione, [con o senza] trapianto di cellule staminali ematopoietiche, [con o senza] consolidamento e/o [con o senza] terapia di mantenimento).
6. Il partecipante deve aver ricevuto un trattamento precedente con lenalidomide e un anticorpo monoclonale anti-CD38.
7. Il partecipante ha ottenuto una risposta minima [MR] o migliore ad almeno 1 terapia anti-mieloma precedente.
8. Il partecipante deve avere una progressione documentata della malattia durante o dopo l'ultimo regime anti-mieloma.

9. Stato riproduttivo

   • Le donne in età fertile (FCBP) devono:

   • Avere 2 test di gravidanza negativi verificati dallo Sperimentatore prima di iniziare la terapia dello studio e devono accettare di sottoporsi a test di gravidanza periodici durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia dello studio. Ciò si applica anche se il partecipante pratica una vera astinenza* dal contatto eterosessuale.
   • O impegnarsi in una vera astinenza* dal contatto eterosessuale (che deve essere rivista mensilmente e documentata) oppure accettare di utilizzare, e essere in grado di rispettare, 2 forme di contraccezione: una altamente efficace e un'altra efficace aggiuntiva (barriera) senza interruzioni, 28 giorni prima di iniziare l'intervento dello studio, durante il trattamento (comprese le interruzioni della dose) e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di CC-92480, o 6 mesi dopo l'ultima dose di carfilzomib, a seconda di quale sia più lungo.

   Fare riferimento al Piano di Prevenzione della Gravidanza Celgene CC-92480/BMS-986348 per ulteriori indicazioni.

   Nota: Una FCBP è una donna che: 1) ha avuto il menarca ad un certo punto, 2) non ha subito un'isterectomia o un'ovariectomia bilaterale, oppure 3) non è naturalmente in post-menopausa (l'amenorrea dopo terapia oncologica o l'amenorrea per altri motivi medici non esclude la potenziale fertilità) per almeno 24 mesi consecutivi (ad esempio, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

   • I partecipanti di sesso maschile devono:

   - Praticare una vera astinenza* (che deve essere rivista mensilmente) oppure accettare di usare un preservativo durante i contatti sessuali con una donna incinta o una FCBP mentre partecipano allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di CC-92480 o carfilzomib, anche se ha subito una vasectomia riuscita.

   Fare riferimento al Piano di Prevenzione della Gravidanza Celgene mezigdomide per ulteriori indicazioni.

   * La vera astinenza è accettabile quando è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L'astinenza periodica (ad esempio, metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermici o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili.

   • I partecipanti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante l'intervento dello studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di mezigdomide o carfilzomib.
   • Le donne devono accettare di astenersi dalla donazione di ovuli durante l'intervento dello studio e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose di mezigdomide.
   • I partecipanti devono accettare di astenersi dalla donazione di sangue durante l'intervento dello studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
   • Tutti i partecipanti, maschi e femmine, devono seguire tutti i requisiti definiti nel Piano di Prevenzione della Gravidanza nell'Appendice 11 per mezigdomide.

   Criteri di esclusione:

   • Partecipante che ha ricevuto > 3 linee precedenti di terapia anti-mieloma.

   • Condizioni mediche

     • Partecipante che ha ricevuto un trattamento precedente con mezigdomide o carfilzomib.
     • Partecipante che ha assunto agenti sperimentali entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) dall'inizio dell'intervento dello studio (La partecipazione a un altro studio clinico interventistico contemporaneamente a questo studio non è consentita, tranne per coloro che hanno completato il trattamento con il/i precedente/i agente/i sperimentale/i e sono attualmente in follow-up a lungo termine.)
     • Il partecipante ha ricevuto uno dei seguenti:
   • Plasmaferesi entro gli ultimi 28 giorni dall'inizio dell'intervento dello studio.
   • Chirurgia maggiore (come definito dallo Sperimentatore) entro 28 giorni dall'inizio dell'intervento dello studio.
   • Radioterapia, diversa dalla terapia palliativa locale, per lesioni ossee associate al mieloma entro 14 giorni dall'inizio dell'intervento dello studio.

   • Uso di qualsiasi terapia farmacologica sistemica anti-mieloma entro 14 giorni dall'inizio dell'intervento dello studio.

     • Il partecipante ha precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali allogenico in qualsiasi momento o ha ricevuto un trapianto di cellule staminali autologo entro 12 settimane dall'inizio del trattamento dello studio.
     • Il partecipante ha leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e cambiamenti cutanei) o amiloidosi a catene leggere clinicamente significativa.
     • Partecipante con coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) da mieloma.
     • Il partecipante ha qualsiasi condizione medica significativa, inclusa infezione attiva o non controllata, presenza di anormalità di laboratorio o malattia psichiatrica che pone il partecipante a un rischio inaccettabile di complicanze correlate al trattamento, se dovesse partecipare allo studio.
     • Infezione da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) entro 14 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 28 giorni per malattie gravi/critiche prima dell'inizio dell'intervento dello studio (I sintomi acuti devono essere risolti e non ci sono sequele che porrebbero il partecipante a un rischio maggiore di ricevere l'intervento dello studio, sulla base della valutazione dello Sperimentatore in consultazione con il Monitor Medico dello Sponsor).
     • Il partecipante ha qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
     • Il partecipante ha una delle seguenti anomalie di laboratorio:
   • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) < 1.000/µL. Non è consentito somministrare GCSF per raggiungere livelli minimi di ANC entro 7 giorni prima dell'emocromo completo (CBC) di screening (o entro 14 giorni prima per pegfilgrastim).
   • Conta piastrinica: < 75.000/µL per partecipanti in cui < 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule; o una conta piastrinica < 50.000/µL per partecipanti in cui ≥ 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule. Le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni prima dell'emocromo completo (CBC) di screening.
   • Emoglobina < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L).
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 30 mL/min o che richiede dialisi. L'eGFR sarà calcolata utilizzando la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (vedere http://mdrd.com).
   • Calcio sierico corretto > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L).
   • Aspartato aminotransferasi sierica (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore del normale (ULN).

   • Bilirubina totale sierica > 1,5 x ULN; > 3,0 mg/dL è consentito per partecipanti con sindrome di Gilbert documentata.

     • Partecipante con malattia o chirurgia gastrointestinale (ad esempio, intervento di bypass gastrico) che può alterare significativamente l'assorbimento di Mezigdomide e/o di altri interventi orali dello studio.
     • Il partecipante ha una storia precedente di neoplasie, diverse dal MM, a meno che il partecipante non sia libero dalla malattia per ≥ 5 anni con l'eccezione delle seguenti neoplasie non invasive:
   • Carcinoma a cellule basali della pelle.
   • Carcinoma a cellule squamose della pelle in situ (Stadio 0).
   • Carcinoma in situ della cervice.
   • Carcinoma in situ della mammella.

   • Riscontro istologico incidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica TNM [tumore, nodi, metastasi]) o cancro alla prostata che è curabile.

     • Il partecipante ha ricevuto farmaci immunosoppressivi entro gli ultimi 14 giorni dall'inizio dell'intervento dello studio. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio:
   • Corticosteroidi intranasali, inalati o topici o iniezioni locali di corticosteroidi (ad esempio, iniezione intra-articolare).
   • Corticosteroidi sistemici a dosi che non superano 10 mg/giorno di prednisone o l'equivalente (vedere Tabella 7.7.2-1).

   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione per tomografia computerizzata [TC]).

     - Somministrazione di forti modulatori del CYP3A; somministrazione di inibitori di pompa protonica (ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo) entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio.

     - Il partecipante ha una funzione cardiaca compromessa o una malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Infarto miocardico entro 1 anno prima dell'inclusione, o una malattia/condizione instabile o non controllata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (ad esempio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia Classe III-IV della New York Heart Association) o pericardite.
   • Aritmia cardiaca non controllata o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative, inclusa la prolungazione dell'intervallo QT all'ECG di screening definita da un intervallo QTc > 470 msec utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia.

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40% valutata mediante ecocardiogramma transtoracico (TTE) o scansione di acquisizione multigate (MUGA).

     - Il partecipante ha ipertensione non controllata o diabete non controllato entro 14 giorni prima dell'arruolamento.

     - Partecipante che ha ricevuto un vaccino vivo entro 3 mesi dall'inizio della terapia dello studio.

     • Il partecipante non è in grado o non è disposto a sottoporsi alla profilassi per tromboembolismo o antivirale richiesta dal protocollo.
     • Il partecipante è positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B cronica o attiva, epatite A attiva o epatite C attiva:
   • Stato HIV positivo noto.
   • Sieropositivo per l'epatite B (definito da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]). I partecipanti con infezione risolta (cioè, partecipanti che sono HBsAg negativi ma positivi per gli anticorpi contro l'antigene del core dell'epatite B [anti-HBc] e/o gli anticorpi contro l'antigene di superficie dell'epatite B [anti-HBs]) devono essere sottoposti a screening utilizzando la misurazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) in tempo reale dei livelli di acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV). Coloro che sono PCR positivi saranno esclusi. ECCEZIONE: I partecipanti con risultati sierologici suggestivi di vaccinazione contro l'HBV (positività anti-HBs come unico marcatore sierologico) E una storia nota di precedente vaccinazione contro l'HBV non devono essere testati per il DNA dell'HBV mediante PCR.
   • Noto essere sieropositivo per il virus dell'epatite C (HCV); anticorpo anti-HCV positivo o quantificazione dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV positiva, tranne nel contesto di una risposta virologica sostenuta (SVR), definita come viremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale.

   • Stato riproduttivo

     - Il partecipante è una donna che è incinta o allatta, o che intende rimanere incinta durante la partecipazione allo studio.

   • Controindicazione ai medicinali sperimentali (mezigdomide, carfilzomib e desametasone).
   • Partecipazione a un altro studio interventistico o essere nel periodo di esclusione alla fine di uno studio precedente.

   • Terapia precedente/concomitante

     - Incapacità di rispettare le restrizioni e i trattamenti vietati come elencati nella Sezione 7.7: Terapia Concomitante.

   • Riscontri fisici e di laboratorio - Evidenza di disfunzione d'organo o qualsiasi deviazione clinicamente significativa dal normale nell'esame fisico, nei segni vitali, nell'ECG o nelle determinazioni di laboratorio clinico oltre quanto coerente con la popolazione target.

   • Allergie e reazioni avverse ai farmaci

     • Il partecipante ha una storia di anafilassi o ipersensibilità a talidomide, lenalidomide (inclusa eruzione cutanea ≥ Grado 3 durante precedente terapia con talidomide o lenalidomide), carfilzomib o desametasone o agli eccipienti contenuti nelle formulazioni, oppure il partecipante ha qualsiasi controindicazione secondo le informazioni di prescrizione locali.
   • Altri criteri di esclusione - Prigionieri o partecipanti che sono incarcerati involontariamente. (Nota: In determinate circostanze specifiche e solo nei paesi in cui i regolamenti locali lo consentono, una persona che è stata imprigionata può essere inclusa o autorizzata a continuare come partecipante. Si applicano condizioni rigorose ed è richiesta l'approvazione di BMS.) - I partecipanti devono accettare di astenersi dalla donazione di sangue durante l'intervento dello studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

   I criteri di eleggibilità per questo studio sono stati attentamente considerati per garantire la sicurezza dei partecipanti allo studio e che i risultati dello studio possano essere utilizzati. È imperativo che i partecipanti soddisfino pienamente tutti i criteri di eleggibilità.