Fáze 2, jednoramenná multicentrická studie testující mezigdomid, karfilzomib a dexamethason (480Kd) u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM) (Mezi-KD)

Kritéria zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas
2. Dospělí pacienti (≥18 let)
3. ECOG skóre výkonnostního stavu 0, 1 nebo 2.

4. Účastník má dokumentovanou diagnózu mnohočetného myelomu (MM) a měřitelné onemocnění, definované jako jedno z následujících:

   1. M-protein ≥ 0,5 g/dL stanovený elektroforézou sérových proteinů (sPEP), nebo
   2. M-protein ≥ 200 mg/24hodinový sběr moči stanovený elektroforézou močových proteinů (uPEP), nebo
   3. Pro účastníky bez měřitelného onemocnění v sPEP nebo uPEP: hladiny volných lehkých řetězců v séru (sFLC) > 100 mg/L (10 mg/dL) zúčastněného lehkého řetězce a abnormální poměr κ/λ FLC.
5. Účastník absolvoval jednu nebo dvě předchozí linie protimyelomové terapie. Poznámka: Jedna linie může obsahovat několik fází (např. indukce, [s transplantací hematopoetických kmenových buněk nebo bez ní], (s konsolidací nebo bez ní) a/nebo [s udržovací terapií nebo bez ní]).
6. Účastník musel být předtím léčen lenalidomidem a monoklonální protilátkou proti CD38.
7. Účastník dosáhl minimální odpovědi [MR] nebo lepší na alespoň jednu předchozí protimyelomovou terapii.
8. Účastník musí mít dokumentované progrese onemocnění během nebo po posledním protimyelomovém režimu.

9. Reprodukční status

   • Ženy s reprodukčním potenciálem (FCBP) musí:

   • Mít 2 negativní těhotenské testy ověřené vyšetřovatelem před zahájením studie a musí souhlasit s průběžným testováním těhotenství během studie a po ukončení studie. To platí, i když účastnice praktikuje skutečnou abstinenci* od heterosexuálního kontaktu.
   • Buď se zavázat k opravdové abstinenci* od heterosexuálního kontaktu (která musí být měsíčně přezkoumávána a zdokumentována) nebo souhlasit s používáním a být schopny dodržovat 2 formy antikoncepce: jednu vysoce účinnou a jednu další účinnou (bariérovou) antikoncepci bez přerušení, 28 dní před zahájením studie, během léčby (včetně přerušení dávkování) a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce CC-92480 nebo 6 měsíců po poslední dávce karfilzomibu, podle toho, co je delší.

   Pro další pokyny viz plán prevence těhotenství Celgene CC-92480/BMS-986348.

   Poznámka: FCBP je žena, která: 1) někdy dosáhla menarché, 2) nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nebo amenorea z jiných lékařských důvodů nevylučuje reprodukční potenciál) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců).

   • Mužští účastníci musí:

   - Praktikovat skutečnou abstinenci* (která musí být měsíčně přezkoumávána) nebo souhlasit s používáním kondomu během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo FCBP během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce CC-92480 nebo karfilzomibu, i když podstoupil úspěšnou vasektomii.

   Pro další pokyny viz plán prevence těhotenství Celgene mezigdomidu.

   * Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce.

   • Mužští účastníci se musí zavázat, že se zdrží darování spermatu během studie, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce mezigdomidu nebo karfilzomibu.
   • Ženy se musí zavázat, že se zdrží darování vajíček během studie a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce mezigdomidu.
   • Účastníci se musí zavázat, že se zdrží darování krve během studie, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce studie.
   • Všichni mužští a ženští účastníci musí dodržovat všechny požadavky definované v plánu prevence těhotenství v dodatku 11 pro mezigdomid.

   Kritéria vyloučení:

   • Účastník, který absolvoval > 3 předchozí linie protimyelomové terapie.

   • Zdravotní stavy

     • Účastník, který byl předtím léčen mezigdomidem nebo karfilzomibem.
     • Účastník, který užíval jakékoli experimentální látky do 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před zahájením studie (Souběžná účast v jiné intervenční klinické studii s touto studií není povolena, s výjimkou těch, kteří dokončili léčbu předchozími experimentálními látkami a jsou aktuálně v dlouhodobém sledování.)
     • Účastník absolvoval některý z následujících zákroků:
   • Plazmaferézu během posledních 28 dnů před zahájením studie.
   • Velkou operaci (podle definice vyšetřovatele) do 28 dnů před zahájením studie.
   • Radiační terapii, kromě lokální paliativní terapie, pro myelomem spojené kostní léze do 14 dnů před zahájením studie.

   • Užívání jakékoli systémové protimyelomové léčby do 14 dnů před zahájením studie.

     • Účastník předtím kdykoli podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk nebo podstoupil autologní transplantaci kmenových buněk do 12 týdnů před zahájením studie.
     • Účastník má leukémii plazmatických buněk, Waldenströmovu makroglobulinemii, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny) nebo klinicky významnou amyloidózu lehkých řetězců.
     • Účastník se známým postižením centrálního nervového systému (CNS) myelomem.
     • Účastník má jakýkoli významný zdravotní stav, včetně aktivní nebo nekontrolované infekce, přítomnosti laboratorní abnormality nebo psychiatrického onemocnění, který účastníka vystavuje nepřijatelnému riziku léčebných komplikací, pokud by se studie účastnil.
     • Infekce těžkým akutním respiračním syndromem koronavirem 2 (SARS-CoV-2) do 14 dnů pro mírné nebo asymptomatické infekce nebo 28 dnů pro těžké/kritické onemocnění před zahájením studie (Akutní příznaky se musely vyřešit a nesmí být žádné následky, které by účastníka vystavovaly vyššímu riziku při podávání studie, na základě posouzení vyšetřovatele po konzultaci s lékařským monitorem sponzora)
     • Účastník má jakýkoli stav, který ztěžuje interpretaci dat ze studie.
     • Účastník má některou z následujících laboratorních abnormalit:
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 000/µL. Není přípustné podávat G-CSF k dosažení minimálních hladin ANC do 7 dnů před screeningovým kompletním krevním obrazem (CBC) (nebo do 14 dnů před pro pegfilgrastim).
   • Počet trombocytů: < 75 000/µL pro účastníky, u kterých je < 50 % buněk kostní dřeně plazmatické buňky; nebo počet trombocytů < 50 000/µL pro účastníky, u kterých je ≥ 50 % buněk kostní dřeně plazmatické buňky. Transfuze trombocytů nejsou povoleny do 7 dnů před screeningovým kompletním krevním obrazem (CBC).
   • Hemoglobin < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L).
   • Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) < 30 mL/min nebo vyžadující dialýzu. eGFR bude vypočtena pomocí vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) (viz http://mdrd.com).
   • Korigovaný sérový vápník > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L).
   • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5× horní hranice normálu (ULN).

   • Celkový sérový bilirubin > 1,5× ULN; > 3,0 mg/dL je povoleno pro účastníky s dokumentovaným Gilbertovým syndromem.

     • Účastník s gastrointestinálním onemocněním nebo chirurgickým zákrokem (např. chirurgický bypass žaludku), který může významně ovlivnit vstřebávání mezigdomidu a/nebo jiné perorální studie.
     • Účastník má předchozí anamnézu malignit jiných než MM, pokud účastník nebyl bez onemocnění ≥ 5 let, s výjimkou následujících neinvazivních malignit:
   • Bazocelulární karcinom kůže.
   • Squamocelulární karcinom kůže in situ (stadium 0).
   • Karcinom in situ děložního hrdla.
   • Karcinom in situ prsu.

   • Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí klinického stagingového systému TNM [tumor, uzliny, metastázy]) nebo karcinom prostaty, který je léčebný.

     • Účastník užíval imunosupresivní léky do posledních 14 dnů před zahájením studie. Následující jsou výjimky z tohoto kritéria:
   • Intranazální, inhalační nebo topické kortikosteroidy nebo lokální injekce kortikosteroidů (např. intraartikulární injekce).
   • Systémové kortikosteroidy v dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu (viz tabulka 7.7.2-1).

   • Steroidy jako premedikace pro hypersenzitivní reakce (např. premedikace před výpočetní tomografií [CT]).

     - Podávání silných modulátorů CYP3A; podávání inhibitorů protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol) do 2 týdnů před zahájením studie.

     - Účastník má porušenou srdeční funkci nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Infarkt myokardu do 1 roku před zařazením, nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související s nebo ovlivňující srdeční funkci (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy III-IV) nebo onemocnění perikardu.
   • Nekontrolovaná srdeční arytmie nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG), včetně prodloužení QT intervalu na screeningovém EKG definovaného jako interval QTc > 470 ms pomocí Fridericiova vzorce korekce QT.

   • Ejekční frakce levé komory < 40 % hodnocená transtorakální echokardiografií (TTE) nebo multigated acquisition scan (MUGA).

     - Účastník má nekontrolovanou hypertenzi nebo nekontrolovaný diabetes do 14 dnů před zařazením.

     - Účastník, který dostal živou vakcínu do 3 měsíců před zahájením studie.

     • Účastník není schopen nebo ochoten podstoupit protokolem vyžadovanou profylaxi tromboembolismu nebo antivirotik.
     • Účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), chronickou nebo aktivní hepatitidu B, aktivní hepatitidu A nebo aktivní hepatitidu C:
   • Známý pozitivní status HIV.
   • Seropozitivní na hepatitidu B (definováno pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]). Účastníci s vyřešenou infekcí (tj. účastníci, kteří jsou HBsAg negativní, ale pozitivní na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] a/nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B [anti-HBs]) musí být vyšetřeni pomocí měření hladin deoxyribonukleové kyseliny (DNA) viru hepatitidy B (HBV) v reálném čase polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Ti, kteří jsou PCR pozitivní, budou vyloučeni. VÝJIMKA: Účastníci se sérologickými nálezy naznačujícími očkování proti HBV (pozitivita anti-HBs jako jediný sérologický marker) A se známou anamnézou předchozího očkování proti HBV nemusí být testováni na HBV DNA pomocí PCR.
   • Známá seropozitivita na virus hepatitidy C (HCV); pozitivní protilátky anti-HCV nebo pozitivní kvantifikace HCV-ribonukleové kyseliny (RNA), s výjimkou stavu trvalé virologické odpovědi (SVR), definované jako viremie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie.

   • Reprodukční status

     - Účastník je žena, která je těhotná nebo kojí, nebo která má v úmyslu otěhotnět během účasti ve studii.

   • Kontraindikace k vyšetřovaným léčivým přípravkům (mezigdomid, karfilzomib a dexamethason).
   • Účast v jiné intervenční studii nebo pobyt ve vylučovací době na konci předchozí studie.

   • Předchozí/současná terapie

     - Neschopnost dodržet omezení a zakázané léčby uvedené v oddílu 7.7: Současná terapie.

   • Fyzikální a laboratorní nálezy - Důkaz orgánové dysfunkce nebo jakákoli klinicky významná odchylka od normálu ve fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích, EKG nebo klinických laboratorních vyšetřeních nad rámec toho, co je konzistentní s cílovou populací.

   • Alergie a nežádoucí reakce na léky

     • Účastník má anamnézu anafylaxe nebo přecitlivělosti na thalidomid, lenalidomid (včetně ≥ stupně 3 vyrážky během předchozí léčby thalidomidem nebo lenalidomidem), karfilzomib nebo dexamethason nebo na pomocné látky obsažené v přípravcích, nebo účastník má jakékoli kontraindikace podle místního předepisovacího informačního dokumentu.
   • Další kritéria vyloučení - Vězni nebo účastníci, kteří jsou nedobrovolně uvězněni. (Poznámka: Za určitých specifických okolností a pouze v zemích, kde to místní předpisy umožňují, může být zařazena nebo může pokračovat jako účastník osoba, která byla uvězněna. Platí přísné podmínky a je vyžadováno schválení BMS.) - Účastníci se musí zavázat, že se zdrží darování krve během studie, během přerušení dávkování a po dobu alespoň 28 dnů po poslední dávce studie.

   Kriteria způsobilosti pro tuto studii byla pečlivě zvážena, aby byla zajištěna bezpečnost účastníků studie a aby mohly být použity výsledky studie. Je nezbytné, aby účastníci plně splňovali všechna kritéria způsobilosti.