Badanie fazy 2, jedno ramię wieloośrodkowe, testujące mezigdomid, karfilzomib i deksametazon (480Kd) u uczestników z nawrotowym lub opornym szpiczakiem mnogim (RRMM) (Mezi-KD)

Kryteria włączenia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda
2. Dorośli pacjenci (≥18 lat)
3. Wskaźnik sprawności ECOG 0, 1 lub 2.

4. Uczestnik ma udokumentowane rozpoznanie szpiczaka plazmocytowego (MM) i mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako jedno z poniższych:

   1. Białko M ≥ 0,5 g/dL w elektroforezie białek surowicy (sPEP), lub
   2. Białko M ≥ 200 mg/24-godzinna zbiórka moczu w elektroforezie białek moczu (uPEP), lub
   3. Dla uczestników bez mierzalnej choroby w sPEP lub uPEP: poziomy wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (sFLC) > 100 mg/L (10 mg/dL) zaangażowanego łańcucha lekkiego i nieprawidłowy stosunek κ/λ FLC.
5. Uczestnik otrzymał jedną lub dwie wcześniejsze linie leczenia przeciwszpiczakowego.
   Uwaga: Jedna linia może zawierać kilka faz (np. indukcja, [z lub bez] przeszczepu komórek macierzystych krwiotworzenia, (z lub bez) konsolidacji i/lub [z lub bez] leczenia podtrzymującego).
6. Uczestnik musiał otrzymać wcześniejsze leczenie lenalidomidem i przeciwciałem monoklonalnym anty-CD38.
7. Uczestnik osiągnął minimalną odpowiedź [MR] lub lepszą na co najmniej 1 wcześniejsze leczenie przeciwszpiczakowe.
8. Uczestnik musi mieć udokumentowaną progresję choroby w trakcie lub po ostatnim schemacie leczenia przeciwszpiczakowego.

9. Status reprodukcyjny

   • Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą:

   • Mieć 2 negatywne testy ciążowe potwierdzone przez Badacza przed rozpoczęciem terapii badawczej i muszą zgodzić się na ciągłe testy ciążowe w trakcie badania oraz po zakończeniu terapii badawczej.
     Dotyczą to nawet jeśli uczestniczka praktykuje prawdziwą abstynencję* od kontaktów heteroseksualnych.
   • Albo zobowiązać się do prawdziwej abstynencji* od kontaktów heteroseksualnych (która musi być weryfikowana co miesiąc i udokumentowana źródłowo) albo zgodzić się na stosowanie i być w stanie przestrzegać 2 form antykoncepcji: jednej wysoce skutecznej i jednej dodatkowej skutecznej (barierowej) bez przerwy, 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej, podczas leczenia (w tym przerw w dawkowaniu) oraz przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce CC-92480 lub 6 miesięcy po ostatniej dawce karfilzomibu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

   Patrz Plan Zapobiegania Ciąży Celgene CC-92480/BMS-986348 w celu uzyskania dodatkowych wytycznych.

   Uwaga: FCBP to kobieta, która: 1) osiągnęła menarche w pewnym momencie, 2) nie przeszła histerektomii lub obustronnej owariektomii, lub 3) nie jest naturalnie postmenopauzalna (brak miesiączki po terapii przeciwnowotworowej lub brak miesiączki z innych przyczyn medycznych nie wyklucza potencjału rozrodczego) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (np. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzednich 24 kolejnych miesięcy).

   • Uczestnicy płci męskiej muszą:

   - Praktykować prawdziwą abstynencję* (która musi być weryfikowana co miesiąc) lub zgodzić się na używanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub FCBP podczas udziału w badaniu, w trakcie przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce CC-92480 lub karfilzomibu, nawet jeśli przeszli skuteczną wazektomię.

   Patrz Plan Zapobiegania Ciąży Celgene dla mezigdomidu w celu uzyskania dodatkowych wytycznych.

   * Prawdziwa abstynencja jest akceptowalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika.
   Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub postowulacyjna) oraz stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

   • Uczestnicy płci męskiej muszą zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania nasienia podczas interwencji badawczej, w trakcie przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce mezigdomidu lub karfilzomibu.
   • Kobiety muszą zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych podczas interwencji badawczej oraz przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce mezigdomidu.
   • Uczestnicy muszą zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas interwencji badawczej, w trakcie przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej.
   • Wszyscy uczestnicy płci męskiej i żeńskiej muszą przestrzegać wszystkich wymagań określonych w Planie Zapobiegania Ciąży w Załączniku 11 dla mezigdomidu.

   Kryteria wyłączenia:

   • Uczestnik, który otrzymał > 3 wcześniejsze linie leczenia przeciwszpiczakowego.

   • Stany medyczne

     • Uczestnik, który miał wcześniejsze leczenie mezigdomidem lub karfilzomibem.
     • Uczestnik, który otrzymał jakiekolwiek leki badawcze w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem interwencji badawczej (Uczestnictwo w innym interwencyjnym badaniu klinicznym równolegle z tym badaniem nie jest dozwolone, z wyjątkiem osób, które zakończyły leczenie poprzednimi lekami badawczymi i są obecnie w długoterminowej obserwacji).
     • Uczestnik otrzymał którąkolwiek z poniższych:
   • Plazmafereza w ciągu ostatnich 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
   • Duży zabieg chirurgiczny (zdefiniowany przez Badacza) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
   • Radioterapia, inna niż miejscowa terapia paliatywna, dla zmian kostnych związanych ze szpiczakiem w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

   • Stosowanie jakiejkolwiek systemowej terapii lekowej przeciwszpiczakowej w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

     • Uczestnik otrzymał wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w dowolnym czasie lub otrzymał autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
     • Uczestnik ma białaczkę plazmocytową, makroglobulinemię Waldenströma, zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne) lub klinicznie istotną amyloidozę łańcuchów lekkich.
     • Uczestnik ze znanym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez szpiczaka.
     • Uczestnik ma jakikolwiek istotny stan medyczny, w tym aktywną lub niekontrolowaną infekcję, obecność nieprawidłowości laboratoryjnych lub chorobę psychiczną, która naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko powikłań związanych z leczeniem, gdyby miał/a uczestniczyć w badaniu.
     • Zakażenie koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) w ciągu 14 dni dla łagodnych lub bezobjawowych infekcji lub 28 dni dla ciężkiej/krytycznej choroby przed rozpoczęciem interwencji badawczej (Ostre objawy muszą ustąpić i nie ma następstw, które narażałyby uczestnika na większe ryzyko związane z otrzymaniem interwencji badawczej, w oparciu o ocenę Badacza w konsultacji z Monitor Medycznym Sponsora).
     • Uczestnik ma jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania.
     • Uczestnik ma którąkolwiek z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych:
   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1 000/µL.
     Nie wolno podawać G-CSF w celu osiągnięcia minimalnych poziomów ANC w ciągu 7 dni przed badaniem morfologii krwi (CBC) przesiewowym (lub w ciągu 14 dni dla pegfilgrastymu).
   • Liczba płytek krwi: < 75 000/µL dla uczestników, u których < 50% komórek jądrowych szpiku kostnego to plazmocyty; lub liczba płytek < 50 000/µL dla uczestników, u których ≥ 50% komórek jądrowych szpiku kostnego to plazmocyty.
     Transfuzje płytek krwi nie są dozwolone w ciągu 7 dni przed badaniem morfologii krwi (CBC) przesiewowym.
   • Hemoglobina < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L).
   • Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 mL/min lub wymagający dializ.
     eGFR będzie obliczany przy użyciu wzoru MDRD (patrz http://mdrd.com).
   • Skorygowany wapń w surowicy > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L).
   • Asparaginianowa aminotransferaza w surowicy (AST) lub alaninowa aminotransferaza (ALT) > 2,5x górna granica normy (GGN).

   • Całkowita bilirubina w surowicy > 1,5 x GGN; > 3,0 mg/dL jest dozwolone dla uczestników z udokumentowanym zespołem Gilberta.

     • Uczestnik z chorobą lub zabiegiem chirurgicznym przewodu pokarmowego (np. operacja ominięcia żołądka), które mogą znacząco zmienić wchłanianie mezigdomidu i/lub innych doustnych interwencji badawczych.
     • Uczestnik ma wcześniejszą historię nowotworów złośliwych innych niż MM, chyba że uczestnik jest wolny od choroby przez ≥ 5 lat, z wyjątkiem następujących nieinwazyjnych nowotworów złośliwych:
   • Rak podstawnokomórkowy skóry.
   • Rak płaskonabłonkowy skóry in situ (stadium 0).
   • Rak in situ szyjki macicy.
   • Rak in situ piersi.

   • Incydentalne histologiczne stwierdzenie raka prostaty (T1a lub T1b wg klinicznego systemu stopniowania TNM [guz, węzły, przerzuty]) lub rak prostaty, który jest uleczalny.

     • Uczestnik otrzymał leki immunosupresyjne w ciągu ostatnich 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
       Poniższe są wyjątkami od tego kryterium:
   • Kortykosteroidy donosowe, wziewne lub miejscowe lub miejscowe iniekcje kortykosteroidów (np. dostawowe).
   • Kortykosteroidy systemowe w dawkach nieprzekraczających 10 mg/dzień prednizonu lub odpowiednika (patrz Tabela 7.7.2-1).

   • Sterydy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja przed tomografią komputerową [TK]).

     - Podawanie silnych modulatorów CYP3A; podawanie inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

     - Uczestnik ma upośledzoną czynność serca lub klinicznie istotną chorobę serca, w tym którąkolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed włączeniem, lub niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca wg klasyfikacji NYHA III-IV) lub choroba osierdzia.
   • Niekontrolowana arytmia serca lub klinicznie istotne nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG), w tym wydłużenie odstępu QT na EKG przesiewowym, zdefiniowane jako odstęp QTc > 470 ms przy użyciu wzoru korekcyjnego Fridericii.

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 40% oceniana za pomocą echokardiografii przezklatkowej (TTE) lub scyntygrafii wielobramkowej (MUGA).

     - Uczestnik ma niekontrolowane nadciśnienie lub niekontrolowaną cukrzycę w ciągu 14 dni przed rejestracją.

     - Uczestnik, który otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii badawczej.

     • Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce poddać się wymaganej przez protokół profilaktyce przeciwzakrzepowej lub przeciwwirusowej.
     • Uczestnik jest pozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), przewlekłego lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu A lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu C:
   • Znany pozytywny status HIV.
   • Sieropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany przez dodatni test na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]).
     Uczestnicy z przebytym zakażeniem (tj. uczestnicy, którzy są HBsAg ujemni, ale pozytywni na przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i/lub przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBs]) muszą być badani przy użyciu ilościowego pomiaru poziomów DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) metodą łańcuchowej reakcji polimerazy w czasie rzeczywistym (PCR).
     Ci, którzy są PCR pozytywni, zostaną wykluczeni.
     WYJĄTEK: Uczestnicy z wynikami serologicznymi sugerującymi szczepienie przeciwko HBV (pozytywność anty-HBs jako jedyny marker serologiczny) ORAZ znana historia wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV nie muszą być badani na DNA HBV metodą PCR.
   • Znany jako sieropozytywny w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV); pozytywny na przeciwciała anty-HCV lub pozytywny ilościowo RNA HCV, z wyjątkiem sytuacji utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej (SVR), zdefiniowanej jako wiremia przez co najmniej 12 tygodni po zakończeniu terapii przeciwwirusowej.

   • Status reprodukcyjny

     - Uczestnik jest kobietą w ciąży lub karmiącą piersią, lub która planuje zajść w ciążę podczas udziału w badaniu.

   • Przeciwwskazanie do badanych produktów leczniczych (mezigdomid, karfilzomib i deksametazon).
   • Uczestnictwo w innym badaniu interwencyjnym lub przebywanie w okresie wykluczenia na koniec poprzedniego badania.

   • Wcześniejsza/towarzysząca terapia

     - Niezdolność do przestrzegania ograniczeń i zabronionych leczenia wymienionych w Sekcji 7.7: Terapia towarzysząca.

   • Wyniki badań fizykalnych i laboratoryjnych - Dowody dysfunkcji narządów lub jakiekolwiek klinicznie istotne odchylenie od normy w badaniu fizykalnym, parametrach życiowych, EKG lub oznaczeniach laboratoryjnych wykraczające poza to, co jest zgodne z populacją docelową.

   • Alergie i niepożądane reakcje na leki

     • Uczestnik ma historię anafilaksji lub nadwrażliwości na talidomid, lenalidomid (w tym ≥ stopień 3 wysypki podczas wcześniejszej terapii talidomidem lub lenalidomidem), karfilzomib lub deksametazon lub składniki pomocnicze zawarte w formulacjach, lub uczestnik ma jakiekolwiek przeciwwskazania zgodnie z lokalną informacją o leku.
   • Inne kryteria wyłączenia - Więźniowie lub uczestnicy, którzy są uwięzieni przymusowo.
     (Uwaga: W pewnych szczególnych okolicznościach i tylko w krajach, gdzie lokalne przepisy na to pozwalają, osoba, która była uwięziona, może zostać włączona lub może kontynuować jako uczestnik.
     Obowiązują ścisłe warunki i wymagana jest zgoda BMS.)
     - Uczestnicy muszą zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania krwi podczas interwencji badawczej, w trakcie przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 28 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej.

   Kryteria kwalifikowalności do tego badania zostały starannie rozważone, aby zapewnić bezpieczeństwo uczestników badania i aby wyniki badania mogły być wykorzystane.
   Należy bezwzględnie przestrzegać, aby uczestnicy w pełni spełniali wszystkie kryteria kwalifikowalności.