Étude de phase 2, monobras multicentrique, évaluant le mézigdomide, le carfilzomib et la dexaméthasone (480Kd) chez les participants atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire (RRMM) (Mezi-KD)

Critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé écrit signé
2. Patients adultes (≥ 18 ans)
3. Score de statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.

4. Le participant a un diagnostic documenté de myélome multiple (MM) et une maladie mesurable, définie par l'une des conditions suivantes :

   1. M-protéine ≥ 0,5 g/dL par électrophorèse des protéines sériques (sPEP), ou
   2. M-protéine ≥ 200 mg/24 heures par électrophorèse des protéines urinaires (uPEP), ou
   3. Pour les participants sans maladie mesurable en sPEP ou uPEP : taux de chaînes légères libres sériques (sFLC) > 100 mg/L (10 mg/dL) pour la chaîne légère impliquée et un rapport κ/λ FLC anormal.
5. Le participant a reçu une ou deux lignes antérieures de traitement anti-myelome. Note : Une ligne peut contenir plusieurs phases (par exemple, induction, [avec ou sans] greffe de cellules souches hématopoïétiques, (avec ou sans) consolidation, et/ou [avec ou sans] traitement d'entretien).
6. Le participant doit avoir reçu un traitement antérieur par lénalidomide et un anticorps monoclonal anti-CD38.
7. Le participant a atteint une réponse minimale [MR] ou meilleure à au moins un traitement anti-myelome antérieur.
8. Le participant doit avoir une progression documentée de la maladie pendant ou après son dernier régime antimyélome.

9. Statut reproductif

   • Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent :

   • Avoir 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'investigateur avant le début du traitement de l'étude et accepter de réaliser des tests de grossesse réguliers pendant l'étude et après la fin du traitement. Cela s'applique même si la participant pratique une abstinence vraie* de tout contact hétérosexuel.
   • Soit s'engager à une abstinence vraie* de tout contact hétérosexuel (qui doit être revue mensuellement et documentée), soit accepter d'utiliser et être capable de respecter deux méthodes de contraception : une hautement efficace et une additionnelle efficace (barrière) sans interruption, 28 jours avant le début de l'intervention de l'étude, pendant le traitement (y compris les interruptions de dose), et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de CC-92480, ou 6 mois après la dernière dose de carfilzomib, selon la période la plus longue.

   Se référer au Plan de Prévention de la Grossesse Celgene CC-92480/BMS-986348 pour des conseils supplémentaires.

   Note : Une FCBP est une femme qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou 3) n'est pas naturellement ménopausée (l'aménorrhée suite à un traitement contre le cancer ou pour d'autres raisons médicales n'exclut pas le potentiel de procréation) depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire a eu des règles à tout moment au cours des 24 derniers mois consécutifs).

   • Les participants masculins doivent :

   - Pratiquer une abstinence vraie* (qui doit être revue mensuellement) ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une FCBP pendant leur participation à l'étude, pendant les interruptions de dose et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de CC-92480 ou de carfilzomib, même s'ils ont subi une vasectomie réussie.

   Se référer au Plan de Prévention de la Grossesse Celgene mezigdomide pour des conseils supplémentaires.

   * L'abstinence vraie est acceptable lorsqu'elle est en accord avec le mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, méthode du calendrier, de l'ovulation, symptothermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

   • Les participants masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant l'intervention de l'étude, pendant les interruptions de dose, et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de mezigdomide ou de carfilzomib.
   • Les femmes doivent accepter de ne pas donner d'ovules pendant l'intervention de l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de mezigdomide.
   • Les participants doivent accepter de ne pas donner de sang pendant l'intervention de l'étude, pendant les interruptions de dose, et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.
   • Tous les participants masculins et féminins doivent suivre toutes les exigences définies dans le Plan de Prévention de la Grossesse de l'Annexe 11 pour le mezigdomide.

   Critères d'exclusion :

   • Participant ayant reçu > 3 lignes antérieures de traitement anti-myelome.

   • Conditions médicales

     • Participant ayant reçu un traitement antérieur par mezigdomide ou carfilzomib.
     • Participant ayant reçu tout agent expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant le début de l'intervention de l'étude (La participation à un autre essai clinique interventionnel parallèlement à cette étude n'est pas autorisée, sauf pour ceux qui ont terminé le traitement avec le(s) agent(s) expérimental(aux) antérieur(s) et sont actuellement en suivi à long terme).
     • Le participant a reçu l'un des éléments suivants :
   • Plasmaphérèse dans les 28 derniers jours avant le début de l'intervention de l'étude.
   • Chirurgie majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours avant le début de l'intervention de l'étude.
   • Radiothérapie, autre qu'une thérapie palliative locale, pour des lésions osseuses associées au myélome dans les 14 jours avant le début de l'intervention de l'étude.

   • Utilisation de tout traitement systémique anti-myelome dans les 14 jours avant le début de l'intervention de l'étude.

     • Le participant a déjà reçu une greffe de cellules souches allogénique à tout moment ou a reçu une greffe de cellules souches autologue dans les 12 semaines avant le début du traitement de l'étude.
     • Le participant a une leucémie à plasmocytes, une macroglobulinémie de Waldenström, un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées), ou une amylose à chaînes légères cliniquement significative.
     • Participant avec un envahissement connu du système nerveux central (SNC) par le myélome.
     • Le participant a une condition médicale significative, y compris une infection active ou non contrôlée, la présence d'une anomalie de laboratoire, ou une maladie psychiatrique qui expose le participant à un risque inacceptable de complications liées au traitement, s'il/elle participait à l'étude.
     • Infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) dans les 14 jours pour les infections légères ou asymptomatiques ou 28 jours pour les maladies sévères/critiques avant le début de l'intervention de l'étude (Les symptômes aigus doivent avoir disparu et il ne doit y avoir aucune séquelle qui exposerait le participant à un risque plus élevé de recevoir l'intervention de l'étude, sur évaluation de l'investigateur en consultation avec le moniteur médical du promoteur).
     • Le participant a une condition qui fausse la capacité d'interpréter les données de l'étude.
     • Le participant présente l'une des anomalies de laboratoire suivantes :
   • Numération absolue des neutrophiles (ANC) < 1 000/µL. Il n'est pas permis d'administrer du G-CSF pour atteindre les niveaux minimaux d'ANC dans les 7 jours précédant la numération globulaire complète (NFS) de dépistage (ou dans les 14 jours précédant pour le pegfilgrastim).
   • Numération plaquettaire : < 75 000/µL pour les participants chez qui < 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes ; ou une numération plaquettaire < 50 000/µL pour les participants chez qui ≥ 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes. Les transfusions plaquettaires ne sont pas autorisées dans les 7 jours précédant la numération globulaire complète (NFS) de dépistage.
   • Hémoglobine < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L).
   • Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 30 mL/min ou nécessitant une dialyse. L'eGFR sera calculé en utilisant la formule MDRD (voir http://mdrd.com).
   • Calcium sérique corrigé > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L).
   • Aspartate aminotransférase sérique (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN).

   • Bilirubine totale sérique > 1,5 x ULN ; > 3,0 mg/dL est autorisé pour les participants avec un syndrome de Gilbert documenté.

     • Participant avec une maladie ou une chirurgie gastro-intestinale (par exemple, chirurgie de pontage gastrique) pouvant altérer significativement l'absorption du Mezigdomide et/ou d'autres interventions orales de l'étude.
     • Le participant a des antécédents de malignités, autres que le MM, sauf si le participant est exempt de la maladie depuis ≥ 5 ans, à l'exception des malignités non invasives suivantes :
   • Carcinome basocellulaire de la peau.
   • Carcinome épidermoïde de la peau in situ (Stade 0).
   • Carcinome in situ du col de l'utérus.
   • Carcinome in situ du sein.

   • Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b selon le système de stadification clinique TNM [tumeur, ganglions, métastases]) ou cancer de la prostate qui est curatif.

     • Le participant a reçu un traitement immunosuppresseur dans les 14 derniers jours avant le début de l'intervention de l'étude. Les exceptions suivantes s'appliquent à ce critère :
   • Corticostéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques ou injections locales de corticostéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
   • Corticostéroïdes systémiques à des doses ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou l'équivalent (voir Tableau 7.7.2-1).

   • Stéroïdes comme prémédication pour des réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication pour tomodensitométrie [CT]).

     - Administration de modulateurs puissants du CYP3A ; administration d'inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole) dans les 2 semaines précédant le début de l'intervention de l'étude.

     - Le participant a une fonction cardiaque altérée ou une maladie cardiaque cliniquement significative, incluant l'une des conditions suivantes :

   • Infarctus du myocarde dans l'année précédant l'inclusion, ou une maladie/condition instable ou non contrôlée liée ou affectant la fonction cardiaque (par exemple, angine instable, insuffisance cardiaque congestive classe III-IV de la New York Heart Association) ou maladie péricardique.
   • Arythmie cardiaque non contrôlée ou anomalies significatives à l'électrocardiogramme (ECG), y compris un allongement de l'intervalle QT à l'ECG de dépistage défini par un intervalle QTc > 470 msec utilisant la formule de correction de Fridericia.

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % évaluée par échocardiographie transthoracique (TTE) ou scintigraphie de perfusion myocardique (MUGA).

     - Le participant a une hypertension ou un diabète non contrôlé dans les 14 jours précédant l'inclusion.

     - Participant ayant reçu un vaccin vivant dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude.

     • Le participant est incapable ou refuse de suivre la prophylaxie contre la thromboembolie ou antivirale requise par le protocole.
     • Le participant est positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B chronique ou active, l'hépatite A active, ou l'hépatite C active :
   • Statut VIH positif connu.
   • Séropositif pour l'hépatite B (défini par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg]). Les participants avec une infection résolue (c'est-à-dire les participants qui sont HBsAg négatifs mais positifs pour les anticorps anti-antigène de core de l'hépatite B [anti-HBc] et/ou les anticorps anti-antigène de surface de l'hépatite B [anti-HBs]) doivent être dépistés par mesure PCR en temps réel de l'ADN du virus de l'hépatite B (HBV). Ceux qui sont PCR positifs seront exclus. EXCEPTION : Les participants avec des résultats sérologiques suggérant une vaccination contre le HBV (positivité anti-HBs comme seul marqueur sérologique) ET un antécédent connu de vaccination contre le HBV n'ont pas besoin d'être testés pour l'ADN du HBV par PCR.
   • Connu comme séropositif pour le virus de l'hépatite C (VHC) ; anticorps anti-VHC positif ou ARN du VHC quantitatif positif, sauf en cas de réponse virologique soutenue (SVR), définie comme une virémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral.

   • Statut reproductif

     - Le participant est une femme enceinte ou allaitante, ou qui prévoit de devenir enceinte pendant sa participation à l'étude.

   • Contre-indication aux produits médicinaux expérimentaux (mezigdomide, carfilzomib et dexaméthasone).
   • Participation à une autre étude interventionnelle ou être dans la période d'exclusion à la fin d'une étude précédente.

   • Traitement antérieur/concomitant

     - Incapacité à se conformer aux restrictions et traitements interdits listés dans la Section 7.7 : Traitement concomitant.

   • Résultats des examens physiques et de laboratoire - Preuve de dysfonctionnement organique ou toute déviation cliniquement significative par rapport à la normale dans l'examen physique, les signes vitaux, l'ECG, ou les déterminations de laboratoire clinique au-delà de ce qui est cohérent avec la population cible.

   • Allergies et réactions indésirables aux médicaments

     • Le participant a des antécédents d'anaphylaxie ou d'hypersensibilité à la thalidomide, au lénalidomide (y compris une éruption cutanée ≥ Grade 3 lors d'un traitement antérieur par thalidomide ou lénalidomide), au carfilzomib ou à la dexaméthasone ou aux excipients contenus dans les formulations, ou le participant a des contre-indications selon les informations de prescription locales.
   • Autres critères d'exclusion - Prisonniers ou participants incarcérés involontairement. (Note : Dans certaines circonstances spécifiques et uniquement dans les pays où la réglementation locale le permet, une personne ayant été emprisonnée peut être incluse ou autorisée à continuer en tant que participant. Des conditions strictes s'appliquent et l'approbation de BMS est requise.) - Les participants doivent accepter de ne pas donner de sang pendant l'intervention de l'étude, pendant les interruptions de dose, et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

   Les critères d'éligibilité pour cette étude ont été soigneusement considérés pour garantir la sécurité des participants et que les résultats de l'étude puissent être utilisés. Il est impératif que les participants remplissent pleinement tous les critères d'éligibilité.