Een fase 2, éénarmige multicenterstudie naar Mezigdomide, Carfilzomib en Dexamethason (480Kd) bij deelnemers met teruggekeerd of refractair multipel myeloom (RRMM) (Mezi-KD)

Insluitingscriteria:

1. Ondertekend schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier
2. Volwassen patiënten (≥18 jaar oud)
3. ECOG prestatiestatus score van 0, 1 of 2.

4. Deelnemer heeft een gedocumenteerde diagnose van multipel myeloom (MM) en meetbare ziekte, gedefinieerd als een van de volgende:

   1. M-proteïne ≥ 0,5 g/dL door serumproteïne-elektroforese (sPEP), of
   2. M-proteïne ≥ 200 mg/24-uurs urineverzameling door urineproteïne-elektroforese (uPEP) of,
   3. Voor deelnemers zonder meetbare ziekte in sPEP of uPEP: serum vrije lichtketen (sFLC) niveaus > 100 mg/L (10 mg/dL) betrokken lichtketen en een abnormale κ/λ FLC-ratio.
5. Deelnemer heeft één of twee eerdere lijnen anti-myeloomtherapie ontvangen. Opmerking: Eén lijn kan verschillende fasen bevatten (bijv. inductie, [met of zonder] hematopoëtische stamceltransplantatie, (met of zonder) consolidatie, en/of [met of zonder] onderhoudstherapie).
6. Deelnemer moet eerder behandeld zijn met lenalidomide en een anti-CD38 monoklonaal antilichaam.
7. Deelnemer heeft minimale respons [MR] of beter bereikt op ten minste 1 eerdere anti-myeloomtherapie.
8. Deelnemer moet gedocumenteerde ziekteprogressie hebben tijdens of na hun laatste antimyeloomregime.

9. Reproductieve status

   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten:

   • 2 negatieve zwangerschapstesten hebben zoals geverifieerd door de onderzoeker voordat de studiebehandeling wordt gestart en moeten instemmen met voortdurende zwangerschapstesten tijdens de studie en na beëindiging van de studiebehandeling. Dit geldt zelfs als de deelnemer ware onthouding* van heteroseksueel contact beoefent.
   • Ofwel instemmen met ware onthouding* van heteroseksueel contact (die maandelijks moet worden geëvalueerd en brondocumentatie vereist) of instemmen met het gebruik van, en in staat zijn om zich te houden aan, 2 vormen van anticonceptie: één zeer effectieve en één aanvullende effectieve (barrière) anticonceptie zonder onderbreking, 28 dagen voor aanvang van de studie-interventie, tijdens behandeling (inclusief dosisonderbrekingen), en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis CC-92480, of 6 maanden na de laatste dosis carfilzomib, afhankelijk van welke het langst is.

   Raadpleeg het Celgene CC-92480/BMS-986348 Zwangerschaps Preventie Plan voor aanvullende richtlijnen.

   Opmerking: Een FCBP is een vrouw die: 1) ooit menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 3) niet natuurlijk in de menopauze is (amenorroe na kankerbehandeling of amenorroe door andere medische redenen sluit vruchtbaarheid niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (bijv. menstruatie heeft gehad op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden).

   • Mannelijke deelnemers moeten:

   - Ware onthouding* beoefenen (die maandelijks moet worden geëvalueerd) of instemmen met het gebruik van een condoom tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een FCBP tijdens deelname aan de studie, tijdens dosisonderbrekingen en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis CC-92480 of carfilzomib, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

   Raadpleeg het Celgene mezigdomide Zwangerschaps Preventie Plan voor aanvullende richtlijnen.

   * Ware onthouding is acceptabel wanneer dit in lijn is met de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermale of post-ovulatie methoden) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.

   • Mannelijke deelnemers moeten instemmen met het zich onthouden van spermadonatie tijdens de studie-interventie, tijdens dosisonderbrekingen, en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis mezigdomide of carfilzomib.
   • Vrouwen moeten instemmen met het zich onthouden van eiceldonatie tijdens de studie-interventie en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis mezigdomide
   • Deelnemers moeten instemmen met het zich onthouden van bloeddonatie tijdens de studie-interventie, tijdens dosisonderbrekingen, en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis studie-interventie.
   • Alle mannelijke en vrouwelijke deelnemers moeten alle vereisten volgen zoals gedefinieerd in het Zwangerschaps Preventie Plan in Bijlage 11 voor mezigdomide

   Uitsluitingscriteria:

   • Deelnemer die > 3 eerdere lijnen anti-myeloomtherapie heeft ontvangen.

   • Medische aandoeningen

     • Deelnemer die eerder behandeld is met mezigdomide of carfilzomib.
     • Deelnemer die onderzoeksmiddelen heeft gebruikt binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) voor aanvang van de studie-interventie (Deelname aan een andere interventionele klinische studie gelijktijdig met deze studie is niet toegestaan, behalve voor degenen die de behandeling met de eerdere onderzoeksmiddelen hebben voltooid en momenteel in langdurige follow-up zijn.)
     • Deelnemer heeft een van de volgende ontvangen:
   • Plasmaferese binnen de laatste 28 dagen voor aanvang van de studie-interventie.
   • Grote chirurgie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voor aanvang van de studie-interventie.
   • Radiotherapie, anders dan lokale palliatieve therapie, voor myeloom-geassocieerde botlaesies binnen 14 dagen voor aanvang van de studie-interventie.

   • Gebruik van systemische anti-myeloom medicamenteuze therapie binnen 14 dagen voor aanvang van de studie-interventie.

     • Deelnemer heeft eerder op enig moment een allogene stamceltransplantatie ontvangen of heeft een autologe stamceltransplantatie ontvangen binnen 12 weken voor aanvang van de studiebehandeling.
     • Deelnemer heeft plasmacelleukemie, ziekte van Waldenström, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal proteïne en huidveranderingen), of klinisch significante lichtketen amyloïdose.
     • Deelnemer met bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij myeloom.
     • Deelnemer heeft een significante medische aandoening, inclusief actieve of ongecontroleerde infectie, aanwezigheid van laboratoriumafwijking, of psychiatrische ziekte die de deelnemer blootstelt aan een onaanvaardbaar risico op behandeling-gerelateerde complicaties, indien hij/zij zou deelnemen aan de studie.
     • Ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectie binnen 14 dagen voor milde of asymptomatische infecties of 28 dagen voor ernstige/kritieke ziekte voor aanvang van de studie-interventie (Acute symptomen moeten zijn opgelost en er zijn geen restverschijnselen die de deelnemer een hoger risico zouden geven op het ontvangen van de studie-interventie, gebaseerd op beoordeling door de onderzoeker in overleg met de Sponsor Medical Monitor)
     • Deelnemer heeft een aandoening die het interpreteren van gegevens uit de studie verwart
     • Deelnemer heeft een van de volgende laboratoriumafwijkingen:
   • Absolute neutrofielentelling (ANC) < 1.000/µL. Het is niet toegestaan om GCSF toe te dienen om minimale ANC-niveaus te bereiken binnen 7 dagen voorafgaand aan het screening compleet bloedbeeld (CBC) (of binnen 14 dagen voorafgaand voor pegfilgrastim).
   • Bloedplaatjestelling: < 75.000/µL voor deelnemers bij wie < 50% van de beenmerg nucleaire cellen plasmacellen zijn; of een bloedplaatjestelling < 50.000/µL voor deelnemers bij wie ≥ 50% van de beenmerg nucleaire cellen plasmacellen zijn. Bloedplaatjestransfusies zijn niet toegestaan binnen 7 dagen voorafgaand aan het screening compleet bloedbeeld (CBC).
   • Hemoglobine < 8 g/dL (< 4,9 mmol/L).
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 30 mL/min of dialyse vereist. eGFR wordt berekend met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formule (zie http://mdrd.com).
   • Gecorrigeerd serumcalcium > 13,5 mg/dL (> 3,4 mmol/L)
   • Serum aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) > 2,5x bovenste limiet van normaal (ULN)

   • Serum totaal bilirubine > 1,5 x ULN; > 3,0 mg/dL is toegestaan voor deelnemers met gedocumenteerd syndroom van Gilbert.

     • Deelnemer met gastro-intestinale aandoening of chirurgie (bijv. maagbypass operatie) die de absorptie van Mezigdomide en/of andere orale studie-interventie significant kan veranderen.
     • Deelnemer heeft eerdere geschiedenis van maligniteiten, anders dan MM, tenzij de deelnemer vrij is van de ziekte gedurende ≥ 5 jaar met uitzondering van de volgende niet-invasieve maligniteiten:
   • Basaalcelcarcinoom van de huid
   • Plaveiselcelcarcinoom van de huid in situ (Stadium 0)
   • Carcinoom in situ van de cervix
   • Carcinoom in situ van de borst

   • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b gebruikmakend van het TNM [tumor, lymfeklieren, metastasen] klinisch stagingsysteem) of prostaatkanker die curatief is

     • Deelnemer heeft immunosuppressieve medicatie ontvangen binnen de laatste 14 dagen voor aanvang van de studie-interventie. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:
   • Intranasale, geïnhaleerde of topische corticosteroïden of lokale corticosteroïdinjecties (bijv. intra-articulaire injectie).
   • Systemische corticosteroïden in doses die niet hoger zijn dan 10 mg/dag prednison of het equivalent (zie Tabel 7.7.2-1).

   • Corticosteroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. computertomografie [CT] scan premedicatie).

     - Toediening van sterke CYP3A-modulatoren; toediening van protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol) binnen 2 weken voor aanvang van de studie-interventie.

     - Deelnemer heeft verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, inclusief een van de volgende:

   • Myocardinfarct binnen 1 jaar voor inclusie, of een instabiele of ongecontroleerde ziekte/aandoening gerelateerd aan of van invloed op de hartfunctie (bijv. instabiele angina, congestief hartfalen New York Heart Association Klasse III-IV) of pericardiale ziekte.
   • Ongecontroleerde hartritmestoornis of klinisch significante elektrocardiogram (ECG) afwijkingen, inclusief verlenging van het QT-interval op Screening ECG zoals gedefinieerd door een QTc-interval > 470 msec gebruikmakend van Fridericia's QT-correctieformule

   • Linker ventrikel ejectiefractie < 40% zoals beoordeeld door transthoracale echocardiogram (TTE) of multigated acquisition scan (MUGA)

     - Deelnemer heeft ongecontroleerde hypertensie of ongecontroleerde diabetes binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.

     - Deelnemer die een levend vaccin heeft gehad binnen 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling.

     • Deelnemer is niet in staat of niet bereid om protocol-vereiste trombo-embolie of antivirale profylaxe te ondergaan
     • Deelnemer is positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), chronische of actieve hepatitis B, actieve hepatitis A, of actieve hepatitis C:
   • Bekende positieve HIV-status.
   • Seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg]). Deelnemers met opgeloste infectie (d.w.z. deelnemers die HBsAg-negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc] en/of antilichamen tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen [anti-HBs]) moeten worden gescreend met behulp van real-time polymerasekettingreactie (PCR) meting van hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) niveaus. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten. UITZONDERING: Deelnemers met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende geschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie hoeven niet getest te worden op HBV-DNA door PCR.
   • Bekend seropositief te zijn voor hepatitis C-virus (HCV); anti-HCV-antilichaam positief of HCV-ribonucleïnezuur (RNA) kwantificatie positief, behalve in het geval van een aanhoudende virologische respons (SVR), gedefinieerd als viremie ten minste 12 weken na voltooiing van antivirale therapie.

   • Reproductieve status

     - Deelnemer is een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft, of die van plan is zwanger te worden tijdens deelname aan de studie.

   • Contra-indicatie voor onderzoeksgeneesmiddelen (mezigdomide, carfilzomib en dexamethason)
   • Deelname aan een andere interventionele studie of in de uitsluitingsperiode zijn aan het einde van een vorige studie.

   • Eerdere/gelijktijdige therapie

     - Onvermogen om zich te houden aan beperkingen en verboden behandelingen zoals vermeld in Sectie 7.7: Gelijktijdige therapie.

   • Fysieke en laboratoriumtest bevindingen - Bewijs van orgaandysfunctie of enige klinisch significante afwijking van normaal in lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG, of klinische laboratoriumbepalingen verder dan wat consistent is met de doelpopulatie

   • Allergieën en bijwerkingen van geneesmiddelen

     • Deelnemer heeft een geschiedenis van anafylaxie of overgevoeligheid voor thalidomide, lenalidomide (inclusief ≥ Graad 3 uitslag tijdens eerdere thalidomide of lenalidomide therapie), carfilzomib of dexamethason of de hulpstoffen in de formuleringen, of deelnemer heeft contra-indicaties volgens lokale voorschrijfinformatie.
   • Andere uitsluitingscriteria - Gevangenen of deelnemers die onvrijwillig zijn opgesloten. (Opmerking: Onder bepaalde specifieke omstandigheden en alleen in landen waar lokale regelgeving dit toestaat, kan een persoon die gevangen is gezet worden opgenomen of worden toegestaan om door te gaan als deelnemer. Strikte voorwaarden zijn van toepassing en BMS-goedkeuring is vereist.) - Deelnemers moeten instemmen met het zich onthouden van bloeddonatie tijdens de studie-interventie, tijdens dosisonderbrekingen, en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis studie-interventie.

   De geschiktheidscriteria voor deze studie zijn zorgvuldig overwogen om de veiligheid van de studiedeelnemers te waarborgen en ervoor te zorgen dat de resultaten van de studie gebruikt kunnen worden. Het is van essentieel belang dat deelnemers volledig voldoen aan alle geschiktheidscriteria.