Metabolisen aseistuksen saaneiden syöpäsoluja tunkeutuvien lymfosyyttien (Meta10-TIL) turvallisuus ja teho edistyneiden kiinteiden kasvainten hoidossa

Osallistumiskriteerit:

• Potilas tai hänen huoltajansa allekirjoitti tietoisesti suostumuksen vapaaehtoisesti;
• Ikä >18 vuotta ja ≤70 vuotta, mies tai nainen;
• Histopatologialla tai sytologialla vahvistetut potilaat, joilla on edistynyt kiinteä kasvain:

Potilaat, joilla on edistynyt kiinteä kasvain ja jotka eivät ole hyötyneet aiemmista standardihoidoista (sairauden etenemisen tai myrkyllisyyden sietämättömyyden vuoksi), joilla ei tällä hetkellä ole standardihoidon vaihtoehtoja tai jotka eivät muista syistä kykene sietämään nykyistä standardihoidon vaihtoehtoa;

• Koehenkilöllä on jäljellä olevia leesioita, jotka soveltuvat kirurgiseen resektioon (≥1,5 cm) tai biopsiaan (ydinneulabiopsianäytteet: ≥4 ottoa 16G-neulalla tai ≥6 ottoa 18G-neulalla) tuottamaan kasvaimen infiltroivat lymfosyytit (TIL). Kohdunkaulan syöpäpotilaille hyväksytään kasvainkudos, jonka halkaisija on ≥0,5 cm tai tilavuus ≥400 mm³. Tuore kasvainkudos TIL-tuotantoa varten tulisi mieluiten saada läheisistä metastaseista imusolmukkeista tai kasvaimen leesioiden reunoista. Näytteen ottoon valittua leesiota ei ole hoidettu paikallisesti (esim. sädehoidolla, radiofrekvenssiablatiolla, onkolyyttisellä viruksella jne.) tai tällaiset toimenpiteet on tehty ≥3 kuukautta aiemmin ja leesio on edennyt paikallishoidon jälkeen;
• Odotettavissa oleva elinajanodote ≥3 kuukautta;
• Kasvaimen resektion/punktion jälkeen koehenkilöllä on oltava vähintään yksi Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) -kriteerien mukainen mitattava leesio tehokkuuden arviointia varten;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka oli 0-1 (stabiileja aivometastaaseja omaavat koehenkilöt vaativat tutkijan arvioinnin);

• Riittävä elinten toiminta:

  1. Hematologinen (on täytettävä seuraavat kriteerit 24 tunnin sisällä ennen afereesia/verinäytteenottoa; ei verensiirtoja, trombosyyttisiirtoja tai kasvutekijätukea [paitsi rekombinantti erytropoietiini] 7 päivän sisällä ennen rekrytointia):

     1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Trombosyyttimäärä (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hemoglobiini (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Veren kemia:

     1. Arvioitu kreatiniinipuhdistus ≥40 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla);
     2. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤3 × yläraja (ULN);
     3. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3 × ULN;
     4. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤2 mg/dl (Gilbert-Meulengrachtin oireyhtymän omaavat koehenkilöt ≤3 mg/dl);
  3. Seerumin AST ja ALT ≤5 × ULN (maksanmetastaaseja omaavat koehenkilöt);
  4. Riittävä keuhkojen varakapasiteetti määriteltynä ≤1. asteen hengitysvaikeuksina ja hapen kyllästys >91 % huoneilman hapella;
  5. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥45 % ekokardiografialla tai multigated acquisition (MUGA) -skannauksella, hemodynaamisella vakaudella;
• Tutkijan arviolla koehenkilön on toipunut aiemmista syöpähoidon myrkytyksistä 1. asteeseen tai sitä alempaan (paitsi tiettyihin 2. asteen tai sitä alempiin myrkytyksiin, joita tutkija pitää lyhyessä ajassa peruuttamattomina, esim. kaljuus) ja olla kelvollinen esikäsittelykemoterapialle ja TIL-hoidolle;
• Koehenkilöt, joilla on dokumentoitu ≥2. asteen ripuli tai koliitti aiemmasta immuunipistoksen estäjähoidosta, eivät saa olla oireettomia ≥6 kuukautta ennen kasvaimen resektiota, normaalin kolonoskopian (visuaalinen arviointi) jälkeen immunohoidon jälkeen (paitsi paksusuolen ja peräsuolen syöpäpotilaat);
• Koehenkilöt, joilla on immuunivälitteisiä endokrinopatiaita (esim. kilpirauhasen vajaatoiminta), voivat osallistua, jos vakaat ≥6 viikkoa ja kontrolloitu hormonikorvaushoidolla (ei kortikosteroideja);
• Syntymäikäiset naiset ja kaikki mieskoehenkilöt suostuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja tietoisen suostumuksen yhteydessä ja jatkamaan 1 vuoden ajan Meta10-TIL-infusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aktiiviset keskushermoston (CNS) metastaasit (paitsi stabiilit aivometastaasit, jotka eivät vaadi lääkitystä tai steroidiriippuvuutta ≥3 kuukautta).
• Kiinalaisten yrttilääkkeiden tai kasvilääkkeiden, joilla on syöpää vastaan indikaatioita, käyttö 1 viikon sisällä ennen esikäsittelyä.
• Systemaattinen kortikosteroidihoidon (≥10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) tai muiden immuunipuolustuslääkkeiden käyttö 2 viikon sisällä ennen esikäsittelyä (ei sisällä hengitysteitse, paikallisesti tai fysiologista korvaushoitoa).
• Koehenkilöt, jotka ovat käyneet läpi suuren leikkauksen 4 viikon sisällä ennen rekrytointia (tutkijan arvioimana) tai suunnitellut suuren leikkauksen tutkimuksen aikana (ei sisällä ajoitettua leikkausta Meta10-TIL-valmistelua varten); Suuri leikkaus viittaa 3. ja 4. asteen leikkauksiin Kiinan lääketieteellisen tekniikan kliinisen soveltamisen hallintomenetelmien mukaisesti (voimassa 1.5.2009).
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia 3 vuoden sisällä seulonnasta tai samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi paikallisesti hoidetut pahanlaatuiset kasvaimet, joilla ei ole uusiutumisriskiä ≥1 vuoteen, esim. ei-melanooma ihosyöpä, virtsarakon syöpä).
• Mikä tahansa muoto primaarisesta immuunipuutostilasta (esim. vaikea yhdistetty immuunipuutos [SCID] tai hankittu immuunipuutosoireyhtymä [AIDS]).
• Elinensiirron historia.
• Aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen tai anti-HBc-positiivinen HBV-DNA >1000 kopiota/ml) tai hepatiitti C (HCV-RNA-positiivinen).
• Anti-HIV-vasta-aine positiivinen tai anti-syfilis-vasta-aine positiivinen.
• Hallitsematon akuutti elämää uhkaava bakteeri-, virus- tai sienitartunta (esim. positiivinen veriviljely ≥72 tuntia ennen Meta10-TIL-infusiota).
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän tai heikennetyn rokotuksen 4 viikon sisällä ennen esikäsittelyä.
• Epävakaa rintakipu ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista; Hallitsematon tromboositapahtuma, vakava verenvuoto tai syvä laskimotukos (DVT) 12 kuukauden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
• Neurologisten tai psyykkisten häiriöiden historia, mukaan lukien epilepsia tai dementia.
• Yliherkkyyshistoria lääkkeille (esim. syklofosfamidi, fludarabiini, IL-2, Meta10-TIL-komponentit, gentamisiini jne.).
• Korkea verenvuotoriski tutkijan arvioimana, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: kasvaimen peittämä/infiltroiva pääverisuoni (esim. kaulavaltimo, kaulalaskimo, keuhkovaltimo); muut korkean riskin piirteet (esim. fisteli, onteloleesio, aiempi verenvuotohistoria [≥60 päivää]).
• Potilaat, jotka ovat saaneet muita tutkittavia hoitoja 30 päivän sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista.
• Muut tutkijan arvioimat tutkimukseen kelpaamattomat olosuhteet (esim. ≥3. asteen haittatapahtumat aiemmassa immunohoidossa).