Seguridad y Eficacia de Linfocitos Infiltrantes de Tumor Metabólicamente Armados (Meta10-TIL) para el Tratamiento de Tumores Sólidos Avanzados

Criterios de inclusión:

• El paciente o su tutor firmó voluntariamente el consentimiento informado;
• Edad >18 años y ≤70 años, hombre o mujer;
• Pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados por histopatología o citología:

Pacientes con tumores sólidos avanzados que han fracasado en tratamientos estándar previos (debido a progresión de la enfermedad o intolerancia a la toxicidad), actualmente no tienen opciones de tratamiento estándar, o no pueden tolerar el tratamiento estándar actual por otras razones;

• El sujeto tiene lesiones residuales adecuadas para resección quirúrgica (≥1,5 cm) o biopsia (muestras de biopsia con aguja gruesa: ≥4 pases con aguja de 16G o ≥6 pases con aguja de 18G) para generar linfocitos infiltrantes de tumor (LIT). Para sujetos con cáncer de cuello uterino, se acepta tejido tumoral que cumpla con ≥0,5 cm de diámetro o ≥400 mm³ de volumen. El tejido tumoral fresco para la producción de LIT debe obtenerse preferiblemente de ganglios linfáticos metastásicos proximales o de la periferia de las lesiones tumorales. La lesión muestreada no ha recibido terapia local (por ejemplo, radioterapia, ablación por radiofrecuencia, virus oncolítico, etc.) o tales intervenciones ocurrieron ≥3 meses antes y la lesión ha progresado después del tratamiento local;
• Expectativa de vida esperada ≥3 meses;
• Después de la resección/punción tumoral, el sujeto debe tener al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1) para evaluación de eficacia;
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) fue 0-1 (los sujetos con metástasis cerebrales estables requieren evaluación del investigador);

• Función orgánica adecuada:

  1. Hematológica (debe cumplir los siguientes criterios dentro de las 24 horas antes de la aféresis/extracción de sangre; sin transfusiones, infusiones de plaquetas o soporte con factores de crecimiento [excepto eritropoyetina recombinante] dentro de los 7 días previos al reclutamiento):

     1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hemoglobina (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Bioquímica sanguínea:

     1. Aclaramiento de creatinina estimado ≥40 mL/min (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault);
     2. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × límite superior de lo normal (LSN);
     3. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × LSN;
     4. Bilirrubina total (BT) ≤2 mg/dL (sujetos con síndrome de Gilbert-Meulengracht ≤3 mg/dL);
  3. AST y ALT séricas ≤5 × LSN (sujetos con metástasis hepática);
  4. Reserva pulmonar adecuada definida como disnea ≤Grado 1 y saturación de oxígeno >91% en aire ambiente;
  5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥45% por ecocardiografía o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA), con estabilidad hemodinámica;
• Según el criterio del investigador, el sujeto debe haberse recuperado de las toxicidades previas de la terapia anticancerosa a Grado 1 o inferior (excepto toxicidades específicas de Grado 2 o inferior consideradas irreversibles en un corto período de tiempo según el investigador, por ejemplo, alopecia) y ser elegible para la quimioterapia de acondicionamiento y la terapia con LIT;
• Los sujetos con diarrea o colitis documentada ≥Grado 2 por terapia previa con inhibidores de puntos de control inmunitario deben estar asintomáticos durante ≥6 meses antes de la resección tumoral, con colonoscopia normal (evaluación visual) después de la inmunoterapia (excluyendo pacientes con cáncer colorrectal);
• Los sujetos con endocrinopatías inmunorrelacionadas (por ejemplo, hipotiroidismo) pueden inscribirse si están estables durante ≥6 semanas y controladas con terapia de reemplazo hormonal (no corticosteroides);
• Las mujeres en edad fértil y todos los sujetos masculinos deben acordar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos al momento del consentimiento informado, y continuar dentro de 1 año después de la infusión de Meta10-LIT.

Criterios de exclusión:

• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) (excepto metástasis cerebrales estables que no requieren medicación o dependencia de esteroides durante ≥3 meses).
• Uso de medicina herbal china o fármacos botánicos con indicaciones antitumorales dentro de 1 semana antes del acondicionamiento.
• Terapia sistémica con corticosteroides (≥10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores dentro de las 2 semanas antes del acondicionamiento (excluyendo terapia inhalada, tópica o de reemplazo fisiológico).
• Sujetos que se han sometido a cirugía mayor dentro de las 4 semanas antes del reclutamiento (según evaluación del investigador) o cirugía mayor planificada durante el estudio (excluyendo cirugía programada para la preparación de Meta10-LIT); Cirugía mayor se refiere a cirugías de Grado 3 y 4 según la definición de las Medidas Administrativas de China para la Aplicación Clínica de Tecnología Médica (vigente desde el 1 de mayo de 2009).
• Antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 3 años antes del cribado o neoplasias malignas concurrentes (excepto neoplasias malignas tratadas localmente sin riesgo de recurrencia durante ≥1 año, por ejemplo, cáncer de piel no melanoma, cáncer de vejiga).
• Cualquier forma de trastorno de inmunodeficiencia primaria (por ejemplo, inmunodeficiencia combinada grave [IDCG] o síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).
• Antecedentes de trasplante de órganos.
• Hepatitis B activa (HBsAg positivo o anti-HBc positivo con ADN-VHB >1000 copias/mL) o hepatitis C (ARN-VHC positivo).
• Anticuerpos anti-VIH positivos o anticuerpos anti-sífilis positivos.
• Infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas potencialmente mortales no controladas (por ejemplo, hemocultivo positivo ≤72 horas antes de la infusión de Meta10-LIT).
• Pacientes que han recibido una vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas antes del acondicionamiento.
• Angina inestable y/o infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes de firmar el consentimiento informado; Eventos trombóticos no controlados, sangrado grave o trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 12 meses antes de firmar el consentimiento informado.
• Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluyendo epilepsia o demencia.
• Antecedentes de hipersensibilidad a fármacos (por ejemplo, ciclofosfamida, fludarabina, IL-2, componentes de Meta10-LIT, gentamicina, etc.).
• Alto riesgo de sangrado según evaluación del investigador, incluyendo pero no limitado a: encapsulación/infiltración tumoral de vasos sanguíneos mayores (por ejemplo, arteria carótida, vena yugular, arteria bronquial); otras características de alto riesgo (por ejemplo, fístula, lesiones cavitarias, antecedentes de sangrado previo [≤60 días]).
• Pacientes que han recibido otras terapias en investigación dentro de los 30 días antes de firmar el consentimiento informado.
• Otras condiciones consideradas no elegibles para el estudio por el investigador (por ejemplo, eventos adversos ≥Grado 3 en inmunoterapia previa).