Sécurité et Efficacité des Lymphocytes T Infiltrant la Tumeur Armés Métaboliquement (Meta10-TIL) pour le Traitement des Tumeurs Solides Avancées

Critères d'inclusion :

• Le patient ou son tuteur a signé volontairement le consentement éclairé ;
• Âge > 18 ans et ≤ 70 ans, homme ou femme ;
• Patients atteints de tumeurs solides avancées confirmées par histopathologie ou cytologie :

Patients atteints de tumeurs solides avancées ayant échoué à des traitements standards antérieurs (en raison d'une progression de la maladie ou d'une intolérance à la toxicité), n'ayant actuellement aucune option de traitement standard, ou incapables de tolérer le traitement standard actuel pour d'autres raisons ;

• Le sujet présente des lésions résiduelles adaptées à une résection chirurgicale (≥ 1,5 cm) ou à une biopsie (échantillons de biopsie au trocart : ≥ 4 passages avec une aiguille 16G ou ≥ 6 passages avec une aiguille 18G) pour générer des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL). Pour les sujets atteints d'un cancer du col de l'utérus, un tissu tumoral d'un diamètre ≥ 0,5 cm ou d'un volume ≥ 400 mm³ est acceptable. Le tissu tumoral frais pour la production de TIL doit de préférence être obtenu à partir de ganglions lymphatiques métastatiques proximaux ou de la périphérie des lésions tumorales. La lésion échantillonnée n'a pas reçu de traitement local (par exemple, radiothérapie, ablation par radiofréquence, virus oncolytique, etc.) ou de telles interventions ont eu lieu ≥ 3 mois auparavant et la lésion a progressé après le traitement local ;
• Espérance de vie prévue ≥ 3 mois ;
• Après la résection/ponction tumorale, le sujet doit avoir au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1) pour l'évaluation de l'efficacité ;
• État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 (les sujets avec des métastases cérébrales stables nécessitent une évaluation par l'investigateur) ;

• Fonction organique adéquate :

  1. Hématologique (doit répondre aux critères suivants dans les 24 heures avant l'aphérèse/prélèvement sanguin ; aucune transfusion, transfusion de plaquettes ou soutien par facteur de croissance [sauf érythropoïétine recombinante] dans les 7 jours précédant l'inclusion) :

     1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1 × 10⁹/L ;
     2. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 80 × 10⁹/L ;
     3. Hémoglobine (Hb) ≥ 90,0 g/L ;

  2. Biochimie sanguine :

     1. Clairance de la créatinine estimée ≥ 40 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) ;
     2. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
     3. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN ;
     4. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 2 mg/dL (sujets avec syndrome de Gilbert-Meulengracht ≤ 3 mg/dL) ;
  3. Sérum AST et ALT ≤ 5 × LSN (sujets avec métastases hépatiques) ;
  4. Réserve pulmonaire adéquate définie comme une dyspnée ≤ Grade 1 et une saturation en oxygène > 91 % à l'air ambiant ;
  5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % par échocardiographie ou scintigraphie multigates (MUGA), avec stabilité hémodynamique ;
• Selon l'appréciation de l'investigateur, le sujet doit avoir récupéré des toxicités des traitements anticancéreux antérieurs jusqu'au Grade 1 ou inférieur (sauf pour des toxicités spécifiques de Grade 2 ou inférieur jugées irréversibles sur une courte période par l'investigateur, par exemple, l'alopécie) et être éligible pour la chimiothérapie de conditionnement et la thérapie TIL ;
• Les sujets avec une diarrhée ou une colite documentée ≥ Grade 2 provenant d'une thérapie antérieure par inhibiteur de point de contrôle immunitaire doivent être asymptomatiques pendant ≥ 6 mois avant la résection tumorale, avec une coloscopie normale (évaluation visuelle) post-immunothérapie (à l'exclusion des patients atteints d'un cancer colorectal) ;
• Les sujets avec des endocrinopathies liées à l'immunité (par exemple, hypothyroïdie) peuvent être inclus s'ils sont stables pendant ≥ 6 semaines et contrôlés par un traitement hormonal substitutif (non corticostéroïde) ;
• Les femmes en âge de procréer et tous les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces au moment du consentement éclairé, et continuer dans l'année suivant l'infusion de Meta10-TILs.

Critères d'exclusion :

• Métastases actives du système nerveux central (SNC) (sauf pour les métastases cérébrales stables ne nécessitant pas de médicament ou une dépendance aux stéroïdes pendant ≥ 3 mois).
• Utilisation de médecine chinoise traditionnelle ou de médicaments botaniques avec des indications antitumorales dans la semaine précédant le conditionnement.
• Traitement systémique par corticostéroïdes (≥ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant le conditionnement (à l'exclusion des thérapies inhalées, topiques ou de remplacement physiologique).
• Sujets ayant subi une chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inclusion (selon l'évaluation de l'investigateur) ou une chirurgie majeure planifiée pendant l'étude (à l'exclusion de la chirurgie programmée pour la préparation de Meta10-TILs) ; La chirurgie majeure fait référence aux chirurgies de Grade 3 et 4 telles que définies par les Mesures administratives chinoises pour l'application clinique de la technologie médicale (en vigueur le 1er mai 2009).
• Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant le dépistage ou tumeurs malignes concomitantes (sauf pour les tumeurs malignes traitées localement sans risque de récidive pendant ≥ 1 an, par exemple, cancer de la peau non mélanome, cancer de la vessie).
• Toute forme de trouble d'immunodéficience primaire (par exemple, immunodéficience combinée sévère [SCID] ou syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA]).
• Antécédents de transplantation d'organe.
• Hépatite B active (HBsAg positif ou anti-HBc positif avec ADN-VHB > 1000 copies/mL) ou hépatite C (ARN-VHC positif).
• Anticorps anti-VIH positif ou anticorps anti-syphilis positif.
• Infections bactériennes, virales ou fongiques aiguës mettant la vie en danger non contrôlées (par exemple, hémoculture positive ≤ 72 heures avant l'infusion de Meta10-TILs).
• Patients ayant reçu un vaccin vivant ou atténué dans les 4 semaines précédant le conditionnement.
• Angine instable et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la signature du consentement éclairé ; Événements thrombotiques non contrôlés, saignements sévères ou thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 12 mois précédant la signature du consentement éclairé.
• Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques, y compris épilepsie ou démence.
• Antécédents d'hypersensibilité aux médicaments (par exemple, cyclophosphamide, fludarabine, IL-2, composants de Meta10-TILs, gentamicine, etc.).
• Risque élevé de saignement selon l'évaluation de l'investigateur, y compris mais sans s'y limiter : enveloppement/infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par exemple, artère carotide, veine jugulaire, artère bronchique) ; autres caractéristiques à haut risque (par exemple, fistule, lésions cavitaires, antécédents de saignement antérieur [≤ 60 jours]).
• Patients ayant reçu d'autres thérapies expérimentales dans les 30 jours précédant la signature du consentement éclairé.
• Autres conditions jugées inéligibles pour l'étude par l'investigateur (par exemple, événements indésirables ≥ Grade 3 dans une immunothérapie précédente).