Säkerhet och effekt av metaboliskt beväpnade tumörinfiltrerande lymfocyter (Meta10-TIL) för behandling av avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Patienten eller hans/hennes vårdnadshavare har frivilligt undertecknat det informerade samtycket;
• Ålder >18 år och ≤70 år, man eller kvinna;
• Patienter med avancerade solida tumörer som har bekräftats av histopatologi eller cytologi:

Patienter med avancerade solida tumörer som har misslyckats med tidigare standardbehandlingar (på grund av sjukdomsframsteg eller intolerans mot toxicitet), för närvarande inte har några standardbehandlingsalternativ, eller inte kan tolerera den nuvarande standardbehandlingen av andra skäl;

• Deltagaren har kvarvarande lesioner som är lämpliga för kirurgisk resektion (≥1,5 cm) eller biopsi (kärnålsbiopsiprov: ≥4 pass med 16G nål eller ≥6 pass med 18G nål) för att generera tumorinfiltrerande lymfocyter (TIL). För deltagare med livmoderhalscancer är tumörvävnad som uppfyller antingen ≥0,5 cm i diameter eller ≥400 mm³ i volym acceptabel. Färsk tumörvävnad för TIL-produktion bör helst erhållas från proximala metastatiska lymfknutor eller periferin av tumörlesioner. Den provtagna lesionen har inte fått lokal terapi (t.ex. strålbehandling, radiofrekvensablation, onkolytiskt virus, etc.) eller sådana ingrepp har inträffat ≥3 månader tidigare och lesionen har fortskridit efter lokal behandling;
• Förväntad livslängd ≥3 månader;
• Efter tumörresektion/punktion måste deltagaren ha minst en mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) för effektutvärdering;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus var 0-1 (deltagare med stabila hjärnmetastaser kräver utredarens bedömning);

• Tillräcklig organfunktion:

  1. Hematologisk (måste uppfylla följande kriterier inom 24 timmar före aferes/blodprovstagning; ingen transfusion, trombocytinfusion eller tillväxtfaktorstöd [förutom rekombinant erytropoetin] inom 7 dagar före inkludering):

     1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Trombocyttal (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hemoglobin (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Blodkemi:

     1. Beräknad kreatininclearance ≥40 mL/min (beräknad med Cockcroft-Gault-formeln);
     2. Alaninaminotransferas (ALT) ≤3 × övre normalgräns (ULN);
     3. Aspartataminotransferas (AST) ≤3 × ULN;
     4. Total bilirubin (TBIL) ≤2 mg/dL (deltagare med Gilbert-Meulengracht syndrom ≤3 mg/dL);
  3. Serum AST och ALT ≤5 × ULN (deltagare med levermetastas);
  4. Tillräcklig lungreserv definierad som ≤Grad 1 dyspné och syremättnad >91% på rumluft;
  5. Vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥45% genom ekokardiografi eller multigated acquisition (MUGA)-skanning, med hemodynamisk stabilitet;
• Enligt utredarens bedömning måste deltagaren ha återhämtat sig från tidigare antikancerterapitoxiciteter till Grad 1 eller lägre (förutom specifika Grad 2 eller lägre toxiciteter som bedöms vara irreversibla inom en kort tidsperiod enligt utredarens bedömning, t.ex. håravfall) och vara kvalificerad för preconditioneringskemoterapi och TIL-terapi;
• Deltagare med dokumenterad ≥Grad 2 diarré eller kolit från tidigare immuncheckpoint-hämmarterapi måste vara asymptomatiska i ≥6 månader före tumörresektion, med normal koloskopi (visuell bedömning) efter immunterapi (exklusive kolorektalcancerpatienter);
• Deltagare med immunrelaterade endokrinopati (t.ex. hypotyreos) kan inkluderas om stabila i ≥6 veckor och kontrollerade med hormonersättningsterapi (icke-kortikosteroid);
• Kvinnor i barnafödande ålder och alla manliga deltagare måste samtycka till att använda mycket effektiva preventivmedel vid tidpunkten för informerat samtycke, och fortsätta inom 1 år efter Meta10-TILs-infusion.

Exklusionskriterier:

• Aktiva centrala nervsystemets (CNS) metastaser (förutom stabila hjärnmetastaser som inte kräver medicin eller steroidberoende i ≥3 månader).
• Användning av kinesisk örtmedicin eller botaniska läkemedel med antitumörindikationer inom 1 vecka före preconditionering.
• Systemisk kortikosteroidterapi (≥10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 2 veckor före preconditionering (exklusive inhalerade, topiska eller fysiologiska ersättningsterapier).
• Deltagare som har genomgått stor kirurgi inom 4 veckor före inkludering (enligt utredarens bedömning) eller planerad stor kirurgi under studien (exklusive planerad kirurgi för Meta10-TILs-preparat); Stor kirurgi avser Grad 3 & 4-kirurgi enligt Kinas administrativa åtgärder för klinisk tillämpning av medicinsk teknik (effektiv den 1 maj 2009).
• Annan malignitetshistoria inom 3 år före screening eller samtidiga maligniteter (förutom lokalt behandlade maligniteter utan återfallsrisk i ≥1 år, t.ex. icke-melanom hudcancer, blåscancer).
• Någon form av primär immunbristsjukdom (t.ex. svår kombinerad immunbrist [SCID] eller förvärvat immunbristsyndrom [AIDS]).
• Organ transplantation historia.
• Aktiv hepatit B (HBsAg positiv eller anti-HBc positiv med HBV-DNA >1000 kopior/mL) eller hepatit C (HCV-RNA positiv).
• Anti-HIV-antikropp positiv eller anti-syfilis-antikropp positiv.
• Okontrollerade akuta livshotande bakteriella, virala eller svampinfektioner (t.ex. positiv blododling ≥72 timmar före Meta10-TILs-infusion).
• Patienter som har fått en levande eller försvagad vaccination inom 4 veckor före preconditionering.
• Instabil angina och/eller hjärtinfarkt inom 6 månader före undertecknande av informerat samtycke; Okontrollerade trombotiska händelser, allvarliga blödningar eller djup ventrombos (DVT) inom 12 månader före undertecknande av informerat samtycke.
• Neurologisk eller psykiatrisk sjukdom historia, inklusive epilepsi eller demens.
• Historia av överkänslighet mot läkemedel (t.ex. cyklofosfamid, fludarabin, IL-2, Meta10-TILs-komponenter, gentamicin, etc.).
• Hög blödningsrisk enligt utredarens bedömning, inklusive men inte begränsat till: tumörinkapsling/infiltration av stora blodkärl (t.ex. halspulsåder, halsven, bronkial artär); andra högriskkaraktäristika (t.ex. fistel, kavitetslesioner, tidigare blödningshistoria [≥60 dagar]).
• Patienter som har fått andra undersökningsterapier inom 30 dagar före undertecknande av informerat samtycke.
• Andra tillstånd som bedöms vara olämpliga för studien av utredaren (t.ex. Grad ≥3 biverkningar i tidigare immunterapi).