Bezpečnost a účinnost metabolicky vyzbrojených tumor infiltrujících lymfocytů (Meta10-TIL) pro léčbu pokročilých solidních nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Pacient nebo jeho zákonný zástupce dobrovolně podepsal informovaný souhlas;
• Věk >18 let a ≤70 let, muž nebo žena;
• Pacienti s pokročilými solidními nádory potvrzenými histopatologicky nebo cytologicky:

Pacienti s pokročilými solidními nádory, u kterých selhala předchozí standardní léčba (z důvodu progrese onemocnění nebo intolerance toxicity), kteří v současné době nemají standardní léčebné možnosti, nebo z jiných důvodů nesnesou současnou standardní léčbu;

• Subjekt má reziduální léze vhodné pro chirurgickou resekci (≥1,5 cm) nebo biopsii (vzorky získané biopsií silnou jehlou: ≥4 odběry jehlou 16G nebo ≥6 odběrů jehlou 18G) pro generování nádorem infiltrujících lymfocytů (TIL). U subjektů s karcinomem děložního hrdla je přijatelná nádorová tkáň o průměru ≥0,5 cm nebo objemu ≥400 mm³. Čerstvá nádorová tkáň pro produkci TIL by měla být ideálně získána z proximálních metastatických lymfatických uzlin nebo z periferie nádorových lézí. Odebraná léze nepodstoupila lokální terapii (např. radioterapii, radiofrekvenční ablaci, onkolytický virus atd.) nebo takové zákroky proběhly ≥3 měsíce předem a léze po lokální léčbě progreduje;
• Očekávaná délka života ≥3 měsíce;
• Po resekci/punkci nádoru musí mít subjekt alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) pro hodnocení účinnosti;
• Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0-1 (subjekty se stabilními mozkovými metastázami vyžadují posouzení vyšetřovatelem);

• Dostatečná funkce orgánů:

  1. Hematologická (musí splňovat následující kritéria do 24 hodin před aferezou/odběrem krve; bez transfuzí, infuzí trombocytů nebo podpory růstovými faktory [kromě rekombinantního erytropoetinu] do 7 dnů před zařazením):

     1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Počet trombocytů (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hemoglobin (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Biochemie krve:

     1. Odhadovaná clearance kreatininu ≥40 ml/min (vypočteno Cockcroft-Gaultovým vzorcem);
     2. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤3 × horní hranice normálu (ULN);
     3. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × ULN;
     4. Celkový bilirubin (TBIL) ≤2 mg/dl (subjekty s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem ≤3 mg/dl);
  3. Serumová AST a ALT ≤5 × ULN (subjekty s jaterními metastázami);
  4. Dostatečná plicní rezerva definována jako dušnost ≤1. stupně a saturace kyslíkem >91 % na pokojovém vzduchu;
  5. Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥45 % dle echokardiografie nebo skenu multigated acquisition (MUGA), s hemodynamickou stabilitou;
• Dle úsudku vyšetřovatele se subjekt musí zotavit z toxicit předchozí protinádorové léčby na stupeň 1 nebo nižší (kromě specifických toxicit stupně 2 nebo nižších, které jsou dle úsudku vyšetřovatele v krátké době nevratné, např. alopecie) a být způsobilý pro předkondicionační chemoterapii a terapii TIL;
• Subjekty s dokumentovaným průjmem nebo kolitidou ≥2. stupně z předchozí terapie inhibitory imunitních checkpointů musí být bez příznaků ≥6 měsíců před resekcí nádoru, s normální kolonoskopií (vizuální hodnocení) po imunoterapii (kromě pacientů s kolorektálním karcinomem);
• Subjekty s imunosouvisejícími endokrinopatiemi (např. hypotyreóza) mohou být zařazeny, pokud jsou stabilní ≥6 týdnů a kontrolovány hormonální substituční terapií (nekortikosteroidní);
• Ženy v reprodukčním věku a všichni mužští subjekti musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce v době podpisu informovaného souhlasu a pokračovat do 1 roku po infuzi Meta10-TILs.

Kritéria pro vyloučení:

• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) (kromě stabilních mozkových metastáz nevyžadujících medikaci nebo steroidní závislost po dobu ≥3 měsíců).
• Užívání čínských bylinných léčiv nebo rostlinných přípravků s protinádorovými indikacemi do 1 týdne před předkondicionací.
• Systémová kortikosteroidní terapie (≥10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) nebo jiná imunosupresiva do 2 týdnů před předkondicionací (kromě inhalační, topické nebo fyziologické substituční terapie).
• Subjekty, které podstoupily velký chirurgický výkon do 4 týdnů před zařazením (dle posouzení vyšetřovatele) nebo plánují velký chirurgický výkon během studie (kromě plánovaného výkonu pro přípravu Meta10-TILs); Velký chirurgický výkon odkazuje na operace stupně 3 a 4 dle definice čínských Administrativních opatření pro klinickou aplikaci lékařské technologie (účinných od 1. května 2009).
• Anamnéza jiných malignit do 3 let před screeningem nebo současné malignity (kromě lokálně léčených malignit bez rizika recidivy ≥1 rok, např. nemelanomový kožní karcinom, karcinom močového měchýře).
• Jakákoli forma primární imunodeficience (např. těžká kombinovaná imunodeficience [SCID] nebo syndrom získané imunodeficience [AIDS]).
• Anamnéza transplantace orgánů.
• Aktivní hepatitida B (HBsAg pozitivní nebo anti-HBc pozitivní s HBV-DNA >1000 kopií/ml) nebo hepatitida C (HCV-RNA pozitivní).
• Anti-HIV protilátky pozitivní nebo anti-syfilis protilátky pozitivní.
• Nekontrolované akutní život ohrožující bakteriální, virové nebo plísňové infekce (např. pozitivní hemokultura ≥72 hodin před infuzí Meta10-TILs).
• Pacienti, kteří obdrželi živou nebo atenuovanou vakcínu do 4 týdnů před předkondicionací.
• Nestabilní angina pectoris a/nebo infarkt myokardu do 6 měsíců před podpisem informovaného souhlasu; Nekontrolované trombotické události, závažné krvácení nebo hluboká žilní trombóza (DVT) do 12 měsíců před podpisem informovaného souhlasu.
• Anamnéza neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie nebo demence.
• Anamnéza přecitlivělosti na léky (např. cyklofosfamid, fludarabin, IL-2, složky Meta10-TILs, gentamicin atd.).
• Vysoké riziko krvácení dle posouzení vyšetřovatele, včetně, ale ne omezeno na: obalení/infiltrace nádoru kolem hlavních cév (např. karotická tepna, jugulární žíla, bronchální tepna); jiné vysoce rizikové znaky (např. fistula, kavitární léze, anamnéza předchozího krvácení [≥60 dnů]).
• Pacienti, kteří obdrželi jiné experimentální terapie do 30 dnů před podpisem informovaného souhlasu.
• Jiné stavy, které dle úsudku vyšetřovatele činí subjekt nezpůsobilým pro studii (např. nežádoucí příhody ≥3. stupně při předchozí imunoterapii).