Sikkerhed og effekt af metabolisk bevæbnede tumor-infiltrerende lymfocytter (Meta10-TIL) til behandling af avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienten eller hans/hendes værge har frivilligt underskrevet informeret samtykke;
• Alder >18 år og ≤70 år, mand eller kvinde;
• Patienter med fremskreden solid tumor, der er bekræftet ved histopatologi eller cytologi:

Patienter med fremskreden solid tumor, som har fejlet tidligere standardbehandlinger (på grund af sygdomsprogression eller intolerans over for toksicitet), i øjeblikket ikke har standardbehandlingsmuligheder, eller af andre årsager ikke kan tåle den nuværende standardbehandling;

• Forsøgspersonen har resterende læsioner, der er egnede til kirurgisk resektion (≥1,5 cm) eller biopsi (kernenålebiopsiprøver: ≥4 stik med 16G nål eller ≥6 stik med 18G nål) til generering af tumor-infiltrerende lymfocytter (TILs). For livmoderhalskræftforsøgspersoner er tumorvæv, der opfylder enten ≥0,5 cm i diameter eller ≥400 mm³ i volumen, acceptabelt. Frisk tumorvæv til TIL-produktion bør helst fås fra proximale metastatiske lymfeknuder eller periferien af tumorlæsioner. Den prøvetagne læsion har ikke modtaget lokal terapi (f.eks. stråleterapi, radiofrekvensablation, onkolitisk virus osv.) eller sådanne indgreb er forekommet ≥3 måneder før, og læsionen har progresseret efter lokal behandling;
• Forventet leveforventning ≥3 måneder;
• Efter tumorresektion/punktur skal forsøgspersonen have mindst én målelig læsion ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) til effektvurdering;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status var 0-1 (forsøgspersoner med stabil hjerne metastaser kræver undersøgerens vurdering);

• Tilstrækkelig organfunktion:

  1. Hematologisk (skal opfylde følgende kriterier inden for 24 timer før afærese/blodprøve; ingen transfusioner, plateletinfusioner eller vækstfaktorstøtte [undtagen rekombinant erythropoietin] inden for 7 dage før inklusion):

     1. Absolut neutrofil tælling (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Platetælling (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hæmoglobin (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Blodkemi:

     1. Anslået kreatinin clearance ≥40 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault formel);
     2. Alanin-aminotransferase (ALT) ≤3 × øvre normalgrænse (ULN);
     3. Aspartat-aminotransferase (AST) ≤3 × ULN;
     4. Total bilirubin (TBIL) ≤2 mg/dL (forsøgspersoner med Gilbert-Meulengracht syndrom ≤3 mg/dL);
  3. Serum AST og ALT ≤5 × ULN (forsøgspersoner med levermetastaser);
  4. Tilstrækkelig lungekapacitet defineret som ≤grad 1 dyspnø og iltmætning >91% på stuetemperatur luft;
  5. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥45% ved ekokardiografi eller multigated acquisition (MUGA) scanning, med hemodynamisk stabilitet;
• Efter undersøgerens vurdering skal forsøgspersonen være kommet sig fra tidligere antikræftterapi toksiciteter til grad 1 eller lavere (undtagen specifikke grad 2 eller lavere toksiciteter, der anses for irreversible på kort sigt som vurderet af undersøgeren, f.eks. hårtab) og være egnet til preconditioneringskemoterapi og TIL-terapi;
• Forsøgspersoner med dokumenteret ≥grad 2 diarré eller colitis fra tidligere immun checkpoint inhibitor terapi skal være asymptomatiske i ≥6 måneder før tumorresektion, med normal koloskopi (visuel vurdering) efter immunterapi (ekskluderende kolorektalkræftpatienter);
• Forsøgspersoner med immun-relaterede endokrinopatier (f.eks. hypotyreose) kan inkluderes, hvis stabile i ≥6 uger og kontrolleret med hormonerstatningsterapi (ikke-kortikosteroid);
• Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætte inden for 1 år efter Meta10-TILs infusion.

Eksklusionskriterier:

• Aktiv central nervesystem (CNS) metastaser (undtagen for stabile hjerne metastaser, der ikke kræver medicin eller steroidafhængighed i ≥3 måneder).
• Brug af kinesisk urtemedicin eller botaniske lægemidler med antikræftindikationer inden for 1 uge før preconditionering.
• Systemisk kortikosteroidbehandling (≥10 mg/dag prednison eller ækvivalent) eller andre immundæmpende lægemidler inden for 2 uger før preconditionering (ekskluderende inhaleret, topisk eller fysiologisk erstatningsterapi).
• Forsøgspersoner, der har gennemgået større kirurgi inden for 4 uger før inklusion (som vurderet af undersøgeren) eller planlagt større kirurgi under studiet (ekskluderende planlagt kirurgi til Meta10-TILs forberedelse); Større kirurgi refererer til grad 3 & 4 kirurgier som defineret af Kinas Administrative Foranstaltninger for Klinisk Anvendelse af Medicinsk Teknologi (effektiv fra 1. maj 2009).
• Historie med andre maligniteter inden for 3 år før screening eller samtidige maligniteter (undtagen for lokalt behandlede maligniteter med ingen tilbagefaldsrisiko i ≥1 år, f.eks. ikke-melanom hudkræft, blærekræft).
• Enhver form for primær immundefektlidelse (f.eks. svær kombineret immundefekt [SCID] eller erhvervet immundefektsyndrom [AIDS]).
• Historie med organtransplantation.
• Aktiv hepatitis B (HBsAg positiv eller anti-HBc positiv med HBV-DNA >1000 kopier/mL) eller hepatitis C (HCV-RNA positiv).
• Anti-HIV antistof positiv eller anti-syfilis antistof positiv.
• Ukontrolleret akut livstruende bakteriell, viral eller svampeinfektion (f.eks. positiv blodkultur ≥72 timer før Meta10-TILs infusion).
• Patienter, der har modtaget en levende eller svækket vaccination inden for 4 uger før preconditionering.
• Ustabil angina og/eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før underskrivelse af informeret samtykke; Ukontrollerede trombotiske hændelser, alvorlig blødning eller dyb venetrombose (DVT) inden for 12 måneder før underskrivelse af informeret samtykke.
• Historie med neurologiske eller psykiske lidelser, inklusive epilepsi eller demens.
• Historie med overfølsomhed over for lægemidler (f.eks. cyclophosphamid, fludarabin, IL-2, Meta10-TILs komponenter, gentamicin osv.).
• Høj blødningsrisiko ifølge undersøgerens vurdering, inkluderende men ikke begrænset til: tumorindkapsling/infiltration af større blodkar (f.eks. carotis arterie, jugular vene, bronchial arterie); andre højrisikofunktioner (f.eks. fistel, kavitetslæsioner, historie med tidligere blødning [≥60 dage]).
• Patienter, der har modtaget andre undersøgelsesterapier inden for 30 dage før underskrivelse af informeret samtykke.
• Andre forhold, der anses for uegnede til studiet af undersøgeren (f.eks. grad ≥3 bivirkninger i tidligere immunterapi).