Bezpieczeństwo i skuteczność metabolicznie uzbrojonych limfocytów naciekających guz (Meta10-TIL) w leczeniu zaawansowanych nowotworów litych

Kryteria włączenia:

• Pacjent lub jego opiekun prawny dobrowolnie podpisał świadomą zgodę;
• Wiek >18 lat i ≤70 lat, płeć męska lub żeńska;
• Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, potwierdzonymi badaniem histopatologicznym lub cytologicznym:

Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, u których wcześniejsze standardowe leczenie zawiodło (z powodu progresji choroby lub nietolerancji toksyczności), obecnie nie mają standardowych opcji leczenia lub z innych powodów nie mogą tolerować obecnego standardowego leczenia;

• Badanie ma pozostałe zmiany odpowiednie do resekcji chirurgicznej (≥1,5 cm) lub biopsji (próbki biopsji gruboigłowej: ≥4 nakłucia igłą 16G lub ≥6 nakłuć igłą 18G) w celu wytworzenia limfocytów naciekających guz (TIL). Dla pacjentek z rakiem szyjki macicy, tkanka guza spełniająca kryterium średnicy ≥0,5 cm lub objętości ≥400 mm³ jest akceptowalna. Świeża tkanka guza do produkcji TIL powinna być pozyskana najlepiej z przerzutowych węzłów chłonnych w pobliżu lub z obwodu zmian nowotworowych. Próbkowana zmiana nie była poddawana leczeniu miejscowemu (np. radioterapii, ablacji prądem o wysokiej częstotliwości, wirusom onkolitycznym itp.) lub takie interwencje miały miejsce ≥3 miesiące wcześniej, a zmiana wykazała progresję po leczeniu miejscowym;
• Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące;
• Po resekcji/nakłuciu guza, badanie musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST v1.1) do oceny skuteczności;
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosił 0-1 (badani ze stabilnymi przerzutami do mózgu wymagają oceny przez badacza);

• Prawidłowa czynność narządów:

  1. Hematologiczne (musi spełniać następujące kryteria w ciągu 24 godzin przed aferezą/pobraniem krwi; bez transfuzji, przetoczeń płytek krwi lub wsparcia czynnikami wzrostu [z wyjątkiem rekombinowanej erytropoetyny] w ciągu 7 dni przed rejestracją):

     1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Liczba płytek krwi (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hemoglobina (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Biochemia krwi:

     1. Szacowany klirens kreatyniny ≥40 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
     2. Alanina aminotransferaza (ALT) ≤3 × górna granica normy (ULN);
     3. Asparaginian aminotransferaza (AST) ≤3 × ULN;
     4. Całkowita bilirubina (TBIL) ≤2 mg/dL (badani z zespołem Gilberta-Meulengrachta ≤3 mg/dL);
  3. Surowicze AST i ALT ≤5 × ULN (badani z przerzutami do wątroby);
  4. Wystarczająca rezerwa oddechowa określona jako ≤1 stopień duszności i saturacja tlenem >91% w powietrzu atmosferycznym;
  5. Lewokomorowa frakcja wyrzutowa (LVEF) ≥45% w echokardiografii lub badaniu wielozakresowym (MUGA), z hemodynamiczną stabilnością;
• Według oceny badacza, badany musi wyzdrowieć z wcześniejszych toksyczności leczenia przeciwnowotworowego do stopnia 1 lub niższego (z wyjątkiem określonych toksyczności stopnia 2 lub niższego uznanych przez badacza za nieodwracalne w krótkim czasie, np. łysienie) i być kwalifikującym się do chemioterapii kondycjonującej i terapii TIL;
• Badani z udokumentowaną biegunką lub zapaleniem jelita grubego ≥2 stopnia z wcześniejszej terapii inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych muszą być bezobjawowi przez ≥6 miesięcy przed resekcją guza, z prawidłową kolonoskopią (ocena wzrokowa) po immunoterapii (z wyłączeniem pacjentów z rakiem jelita grubego);
• Badani z immunologicznymi endokrynopatiami (np. niedoczynność tarczycy) mogą być rejestrowani, jeśli są stabilni przez ≥6 tygodni i kontrolowani terapią zastępczą hormonami (niekortykosteroidową);
• Kobiety w wieku rozrodczym i wszyscy badani mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w momencie podpisywania świadomej zgody i kontynuować je w ciągu 1 roku po infuzji Meta10-TILs.

Kryteria wykluczenia:

• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (z wyjątkiem stabilnych przerzutów do mózgu nie wymagających leków lub zależności od steroidów przez ≥3 miesiące).
• Stosowanie chińskich ziół lub leków roślinnych o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 1 tygodnia przed kondycjonowaniem.
• Systemowa terapia kortykosteroidami (≥10 mg/dzień prednizonu lub równoważnik) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed kondycjonowaniem (z wyłączeniem wziewnych, miejscowych lub fizjologicznej terapii zastępczej).
• Badani, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rejestracją (według oceny badacza) lub planują poważną operację podczas badania (z wyłączeniem zaplanowanej operacji do przygotowania Meta10-TILs); Poważna operacja odnosi się do operacji stopnia 3 i 4 zgodnie z definicją w chińskich Zasadach Administracyjnych Stosowania Technologii Medycznej (obowiązujących od 1 maja 2009).
• Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym lub współistniejące nowotwory złośliwe (z wyjątkiem miejscowo leczonych nowotworów bez ryzyka nawrotu przez ≥1 rok, np. rak skóry niebędący czerniakiem, rak pęcherza moczowego).
• Jakakolwiek forma pierwotnego zaburzenia niedoboru odporności (np. ciężki złożony niedobór odporności [SCID] lub zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS]).
• Wywiad przeszczepu narządu.
• Aktywne zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatnie lub anty-HBc dodatnie z HBV-DNA >1000 kopii/mL) lub zapalenie wątroby typu C (HCV-RNA dodatnie).
• Przeciwciała anty-HIV dodatnie lub przeciwciała przeciwkiłowe dodatnie.
• Niekontrolowane ostre zagrażające życiu infekcje bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (np. dodatnia hodowla krwi ≥72 godziny przed infuzją Meta10-TILs).
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą lub atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed kondycjonowaniem.
• Niestabilna dławica piersiowa i/lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody; Niekontrolowane zdarzenia zakrzepowe, ciężkie krwawienie lub zakrzepica żył głębokich (DVT) w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody.
• Wywiad zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym padaczki lub demencji.
• Wywiad nadwrażliwości na leki (np. cyklofosfamid, fludarabina, IL-2, składniki Meta10-TILs, gentamycyna itp.).
• Wysokie ryzyko krwawienia według oceny badacza, w tym ale nie ograniczając się do: otoczenia/infiltracji guza głównych naczyń krwionośnych (np. tętnica szyjna, żyła szyjna, tętnica oskrzelowa); inne cechy wysokiego ryzyka (np. przetoka, zmiany jamiste, wywiad wcześniejszego krwawienia [≥60 dni]).
• Pacjenci, którzy otrzymali inne terapie badawcze w ciągu 30 dni przed podpisaniem świadomej zgody.
• Inne stany uznane przez badacza za niekwalifikujące do badania (np. zdarzenia niepożądane ≥3 stopnia w poprzedniej immunoterapii).