Sicherheit und Wirksamkeit von metabolisch bewaffneten tumorinfiltrierenden Lymphozyten (Meta10-TIL) für die Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Der Patient oder sein/ihr gesetzlicher Vertreter hat die Einwilligung nach Aufklärung freiwillig unterschrieben;
• Alter >18 Jahre und ≤70 Jahre, männlich oder weiblich;
• Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die durch Histopathologie oder Zytologie bestätigt wurden:

Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, bei denen vorherige Standardbehandlungen versagt haben (aufgrund von Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit der Toxizität), derzeit keine Standardbehandlungsoptionen bestehen oder die aktuelle Standardbehandlung aus anderen Gründen nicht toleriert werden kann;

• Der Proband hat verbliebene Läsionen, die für eine chirurgische Resektion (≥1,5 cm) oder Biopsie geeignet sind (Stanzbiopsieproben: ≥4 Durchgänge mit 16G-Nadel oder ≥6 Durchgänge mit 18G-Nadel), um tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) zu generieren. Für Gebärmutterhalskrebs-Patienten ist Tumorgewebe mit einem Durchmesser von entweder ≥0,5 cm oder einem Volumen von ≥400 mm³ akzeptabel. Frisches Tumorgewebe für die TIL-Produktion sollte vorzugsweise aus proximalen metastatischen Lymphknoten oder der Peripherie von Tumorknoten entnommen werden. Die entnommene Läsion hat keine lokale Therapie erhalten (z.B. Strahlentherapie, Radiofrequenzablation, onkolytische Viren usw.) oder solche Eingriffe sind ≥3 Monate zuvor erfolgt und die Läsion hat sich nach lokaler Behandlung weiterentwickelt;
• Erwartete Lebenserwartung ≥3 Monate;
• Nach Tumorresektion/Punktion muss der Proband mindestens eine messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) für die Wirksamkeitsbewertung haben;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus war 0-1 (Probanden mit stabilen Hirnmetastasen erfordern eine Beurteilung durch den Prüfarzt);

• Ausreichende Organfunktion:

  1. Hämatologisch (müssen die folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden vor der Apherese/Blutentnahme erfüllen; keine Transfusionen, Thrombozyteninfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung [außer rekombinantem Erythropoietin] innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung):

     1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hämoglobin (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Blutchemie:

     1. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥40 mL/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel);
     2. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤3 × obere Normgrenze (ULN);
     3. Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤3 × ULN;
     4. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤2 mg/dL (Probanden mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom ≤3 mg/dL);
  3. Serum-AST und ALT ≤5 × ULN (Probanden mit Lebermetastasen);
  4. Ausreichende Lungenreserve definiert als ≤Grad 1 Dyspnoe und Sauerstoffsättigung >91% bei Raumluft;
  5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥45% durch Echokardiographie oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan, mit hämodynamischer Stabilität;
• Nach Einschätzung des Prüfarztes muss der Proband sich von vorherigen Antikrebstherapietoxizitäten auf Grad 1 oder niedriger erholt haben (außer spezifischen Toxizitäten von Grad 2 oder niedriger, die nach Einschätzung des Prüfarztes in kurzer Zeit als irreversibel gelten, z.B. Alopezie) und für Konditionierungschemotherapie und TIL-Therapie geeignet sein;
• Probanden mit dokumentierter ≥Grad 2 Diarrhö oder Kolitis durch vorherige Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie müssen ≥6 Monate vor Tumorresektion asymptomatisch sein, mit normaler Koloskopie (visuelle Beurteilung) nach Immuntherapie (ausgenommen Patienten mit kolorektalem Karzinom);
• Probanden mit immunvermittelten endokrinen Störungen (z.B. Hypothyreose) können eingeschlossen werden, wenn sie ≥6 Wochen stabil sind und mit Hormonersatztherapie (nicht Kortikosteroid) kontrolliert werden;
• Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Probanden müssen zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung der Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden zustimmen und diese innerhalb von 1 Jahr nach Meta10-TILs-Infusion fortsetzen.

Ausschlusskriterien:

• Aktive zentralnervöse (ZNS) Metastasen (außer stabile Hirnmetastasen, die ≥3 Monate keine Medikation oder Steroidabhängigkeit erfordern).
• Verwendung von chinesischen Kräutermedizin oder pflanzlichen Arzneimitteln mit antitumoralen Indikationen innerhalb von 1 Woche vor der Konditionierung.
• Systemische Kortikosteroidtherapie (≥10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Medikamente innerhalb von 2 Wochen vor der Konditionierung (ausgenommen inhalative, topische oder physiologische Ersatztherapie).
• Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung (nach Einschätzung des Prüfarztes) eine größere Operation durchgeführt haben oder während der Studie eine größere Operation geplant ist (ausgenommen geplante Operation für Meta10-TILs-Präparation); Größere Operation bezieht sich auf Grad 3 & 4 Operationen gemäß der chinesischen Verwaltungsmaßnahmen für die klinische Anwendung medizinischer Technologie (gültig ab 1. Mai 2009).
• Anamnese anderer Malignome innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening oder gleichzeitige Malignome (außer lokal behandelten Malignomen ohne Rezidivrisiko für ≥1 Jahr, z.B. nicht-melanozytärer Hautkrebs, Blasenkrebs).
• Jede Form von primärer Immundefizienzerkrankung (z.B. schwere kombinierte Immundefizienz [SCID] oder erworbenes Immundefektsyndrom [AIDS]).
• Anamnese von Organtransplantation.
• Aktive Hepatitis B (HBsAg positiv oder anti-HBc positiv mit HBV-DNA >1000 Kopien/mL) oder Hepatitis C (HCV-RNA positiv).
• Anti-HIV-Antikörper positiv oder Anti-Syphilis-Antikörper positiv.
• Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektionen (z.B. positive Blutkultur ≥72 Stunden vor Meta10-TILs-Infusion).
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Konditionierung eine Lebend- oder attenuierte Impfung erhalten haben.
• Instabile Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligung nach Aufklärung; Unkontrollierte thrombotische Ereignisse, schwere Blutungen oder tiefe Venenthrombose (TVT) innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligung nach Aufklärung.
• Anamnese neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz.
• Anamnese von Überempfindlichkeit gegen Medikamente (z.B. Cyclophosphamid, Fludarabin, IL-2, Meta10-TILs-Komponenten, Gentamicin usw.).
• Hohes Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes, einschließlich aber nicht beschränkt auf: Tumorummantelung/Infiltration großer Blutgefäße (z.B. Karotisarterie, Jugularvene, Bronchialarterie); andere Hochrisikomerkmale (z.B. Fistel, kavernöse Läsionen, Anamnese vorheriger Blutungen [≥60 Tage]).
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor Unterzeichnung der Einwilligung nach Aufklärung andere experimentelle Therapien erhalten haben.
• Andere vom Prüfarzt als für die Studie ungeeignet erachtete Bedingungen (z.B. ≥Grad 3 unerwünschte Ereignisse bei vorheriger Immuntherapie).