Sikkerhet og effekt av metabolsk bevæpnede tumorinfiltrerende lymfocytter (Meta10-TIL) for behandling av avanserte solide tumorer

Inkluderingskriterier:

• Pasienten eller hans/hennes verge har frivillig signert informert samtykke;
• Alder >18 år og ≤70 år, mann eller kvinne;
• Pasienter med avanserte solide tumorer som er bekreftet ved histopatologi eller cytologi:

Pasienter med avanserte solide tumorer som har mislyktes med tidligere standardbehandlinger (på grunn av sykdomsprogresjon eller intoleranse for toksisitet), for øyeblikket ikke har standard behandlingsalternativer, eller ikke tåler den nåværende standardbehandlingen av andre årsaker;

• Deltakeren har resterende lesjoner som er egnet for kirurgisk reseksjon (≥1,5 cm) eller biopsi (kjernebiopsiprøver: ≥4 passeringer med 16G nål eller ≥6 passeringer med 18G nål) for å generere tumorinfiltrerende lymfocytter (TILs). For livmorhalskreft-deltakere er vev som oppfyller enten ≥0,5 cm i diameter eller ≥400 mm³ i volum akseptabelt. Friskt tumorvev for TIL-produksjon bør helst hentes fra proksimale metastatiske lymfeknuter eller periferien av tumorlesjoner. Den prøvetatte lesjonen har ikke mottatt lokal terapi (f.eks. stråleterapi, radiofrekvensablasjon, onkolytisk virus, etc.) eller slike inngrep har skjedd ≥3 måneder tidligere og lesjonen har progredert etter lokal behandling;
• Forventet levetid ≥3 måneder;
• Etter tumorreseksjon/punksjon må deltakeren ha minst én målebar lesjon i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) for effektvurdering;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsestatus var 0-1 (deltakere med stabile hjernemetastaser krever vurdering fra forsker);

• Tilstrekkelig organdysfunksjon:

  1. Hematologisk (må oppfylle følgende kriterier innen 24 timer før aférese/blodprøvetaking; ingen transfusjoner, plateletinfusjoner eller vekstfaktorstøtte [unntatt rekombinant erytropoietin] innen 7 dager før inkludering):

     1. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Platelettantall (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hemoglobin (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Blodkjemi:

     1. Estimert kreatininclearance ≥40 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault formel);
     2. Alaninaminotransferase (ALT) ≤3 × øvre normalgrense (ULN);
     3. Aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN;
     4. Totalt bilirubin (TBIL) ≤2 mg/dL (deltakere med Gilbert-Meulengracht syndrom ≤3 mg/dL);
  3. Serum AST og ALT ≤5 × ULN (deltakere med levermetastase);
  4. Tilstrekkelig lungekapasitet definert som ≤Grad 1 dyspné og oksygenmetning >91% på romluft;
  5. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥45% ved ekkokardiografi eller multigated acquisition (MUGA)-skanning, med hemodynamisk stabilitet;
• I forskerens skjønn må deltakeren ha kommet seg fra tidligere antikreftbehandlingstoksisiteter til Grad 1 eller lavere (unntatt spesifikke Grad 2 eller lavere toksisiteter som anses som irreversible på kort tid etter forskerens vurdering, f.eks. hårtap) og være egnet for forbehandlingskjemoterapi og TIL-terapi;
• Deltakere med dokumentert ≥Grad 2 diaré eller kolitt fra tidligere immun-sjekkpunkthemmerterapi må være asymptomatiske i ≥6 måneder før tumorreseksjon, med normal koloskopi (visuell vurdering) etter immunterapi (unntatt kolorektal kreftpasienter);
• Deltakere med immunrelaterte endokrinopatier (f.eks. hypotyreose) kan inkluderes hvis stabile i ≥6 uker og kontrollert med hormonerstattende terapi (ikke-kortikosteroid);
• Kvinner i fruktbar alder og alle mannlige deltakere må samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder på tidspunktet for informert samtykke, og fortsette innen 1 år etter Meta10-TILs-infusjon.

Ekskluderingskriterier:

• Aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser (unntatt stabile hjernemetastaser som ikke krever medikamenter eller steroidavhengighet i ≥3 måneder).
• Bruk av kinesisk urtemedisin eller botaniske legemidler med antikreftindikasjoner innen 1 uke før forbehandling.
• Systemisk kortikosteroidterapi (≥10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller andre immunsuppressive legemidler innen 2 uker før forbehandling (unntatt inhalerte, topiske eller fysiologiske erstatningsterapier).
• Deltakere som har gjennomgått større kirurgi innen 4 uker før inkludering (etter forskerens vurdering) eller planlagt større kirurgi under studien (unntatt planlagt kirurgi for Meta10-TILs-preparering); Større kirurgi refererer til Grad 3 & 4 kirurgi som definert av Kinas Administrative Measures for Clinical Application of Medical Technology (gjeldende fra 1. mai 2009).
• Historie med andre maligniteter innen 3 år før screening eller samtidige maligniteter (unntatt lokalt behandlede maligniteter uten tilbakefallsrisiko i ≥1 år, f.eks. ikke-melanom hudkreft, blærekreft).
• Enhver form for primær immunbristlidelse (f.eks. alvorlig kombinert immunbrist [SCID] eller ervervet immunsviktsyndrom [AIDS]).
• Historie med organtransplantasjon.
• Aktiv hepatitt B (HBsAg positiv eller anti-HBc positiv med HBV-DNA >1000 kopier/mL) eller hepatitt C (HCV-RNA positiv).
• Anti-HIV-antistoff positiv eller anti-syfilis-antistoff positiv.
• Ukontrollerte akutt livstruende bakterielle, virale eller soppinfeksjoner (f.eks. positiv blodkultur ≥72 timer før Meta10-TILs-infusjon).
• Pasienter som har mottatt levende eller dempet vaksine innen 4 uker før forbehandling.
• Ustabil angina og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før signering av informert samtykke; Ukontrollerte trombotiske hendelser, alvorlig blødning eller dyp venetrombose (DVT) innen 12 måneder før signering av informert samtykke.
• Historie med nevrologiske eller psykiske lidelser, inkludert epilepsi eller demens.
• Historie med overfølsomhet for legemidler (f.eks. syklofosfamid, fludarabin, IL-2, Meta10-TILs-komponenter, gentamicin, etc.).
• Høy blødningsrisiko etter forskerens vurdering, inkludert men ikke begrenset til: tumorens innkapsling/infiltrasjon av større blodkar (f.eks. carotis arterie, jugularvene, bronkial arterie); andre høye risikofunksjoner (f.eks. fistel, kavitetlesjoner, historie med tidligere blødning [≥60 dager]).
• Pasienter som har mottatt andre undersøkelsesterapier innen 30 dager før signering av informert samtykke.
• Andre tilstander som anses som uegnet for studien av forskeren (f.eks. Grad ≥3 bivirkninger i tidligere immunterapi).