Sicurezza ed Efficacia dei Linfociti Infiltranti il Tumore Metabolicamente Armati (Meta10-TIL) per il Trattamento di Tumori Solidi Avanzati

Criteri di inclusione:

• Il paziente o il suo tutore ha firmato volontariamente il consenso informato;
• Età >18 anni e ≤70 anni, maschio o femmina;
• Pazienti con tumori solidi avanzati confermati da istopatologia o citologia:

Pazienti con tumori solidi avanzati che hanno fallito trattamenti standard precedenti (a causa di progressione della malattia o intolleranza alla tossicità), attualmente non hanno opzioni di trattamento standard o non sono in grado di tollerare il trattamento standard attuale per altri motivi;

• Il soggetto ha lesioni residue idonee per la resezione chirurgica (≥1,5 cm) o biopsia (campioni di biopsia con ago spesso: ≥4 passaggi con ago 16G o ≥6 passaggi con ago 18G) per generare linfociti infiltranti il tumore (TIL). Per i soggetti con carcinoma della cervice uterina, è accettabile tessuto tumorale con diametro ≥0,5 cm o volume ≥400 mm³. Il tessuto tumorale fresco per la produzione di TIL dovrebbe preferibilmente essere ottenuto da linfonodi metastatici prossimali o dalla periferia delle lesioni tumorali. La lesione campionata non ha ricevuto terapia locale (es. radioterapia, ablazione a radiofrequenza, virus oncolitico, ecc.) o tali interventi sono avvenuti ≥3 mesi prima e la lesione è progredita dopo il trattamento locale;
• Aspettativa di vita prevista ≥3 mesi;
• Dopo la resezione/puntura del tumore, il soggetto deve avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1) per la valutazione dell'efficacia;
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (i soggetti con metastasi cerebrali stabili richiedono la valutazione dello sperimentatore);

• Funzione d'organo adeguata:

  1. Ematologica (deve soddisfare i seguenti criteri entro 24 ore prima dell'aferesi/prelievo di sangue; nessuna trasfusione, infusione di piastrine o supporto con fattori di crescita [eccetto eritropoietina ricombinante] entro 7 giorni prima dell'arruolamento):

     1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Conta piastrinica (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Emoglobina (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Biochimica ematica:

     1. Clearance della creatinina stimata ≥40 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault);
     2. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 × limite superiore del normale (ULN);
     3. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × ULN;
     4. Bilirubina totale (TBIL) ≤2 mg/dL (soggetti con sindrome di Gilbert-Meulengracht ≤3 mg/dL);
  3. AST e ALT sieriche ≤5 × ULN (soggetti con metastasi epatiche);</li
  4. Riserva polmonare adeguata definita come dispnea ≤Grado 1 e saturazione di ossigeno >91% in aria ambiente;
  5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥45% mediante ecocardiografia o scansione multigated acquisition (MUGA), con stabilità emodinamica;
• A giudizio dello sperimentatore, il soggetto deve essersi ripreso dalle tossicità della precedente terapia antitumorale fino al Grado 1 o inferiore (eccetto tossicità specifiche di Grado 2 o inferiori considerate irreversibili in un breve periodo di tempo come giudicato dallo sperimentatore, es. alopecia) ed essere idoneo per la chemioterapia di condizionamento e la terapia TIL;
• I soggetti con diarrea o colite documentata ≥Grado 2 da precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario devono essere asintomatici per ≥6 mesi prima della resezione del tumore, con colonscopia normale (valutazione visiva) post-immunoterapia (esclusi i pazienti con cancro colorettale);
• I soggetti con endocrinopatie immuno-correlate (es. ipotiroidismo) possono essere arruolati se stabili da ≥6 settimane e controllati con terapia ormonale sostitutiva (non corticosteroidi);
• Donne in età fertile e tutti i soggetti maschi devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci al momento del consenso informato e continuare entro 1 anno dopo l'infusione di Meta10-TILs.

Criteri di esclusione:

• Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) (eccetto metastasi cerebrali stabili che non richiedono farmaci o dipendenza da steroidi per ≥3 mesi).
• Uso di medicina tradizionale cinese o farmaci botanici con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima del condizionamento.
• Terapia sistemica con corticosteroidi (≥10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima del condizionamento (esclusa terapia sostitutiva inalatoria, topica o fisiologica).
• Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento (come valutato dallo sperimentatore) o intervento chirurgico maggiore pianificato durante lo studio (escluso l'intervento chirurgico programmato per la preparazione di Meta10-TILs); Intervento chirurgico maggiore si riferisce agli interventi di Grado 3 e 4 come definiti dalle Misure Amministrative per l'Applicazione Clinica della Tecnologia Medica della Cina (in vigore dal 1 maggio 2009).
• Storia di altre neoplasie maligne entro 3 anni prima dello screening o neoplasie maligne concomitanti (eccetto neoplasie maligne trattate localmente senza rischio di recidiva per ≥1 anno, es. carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma della vescica).
• Qualsiasi forma di disturbo da immunodeficienza primaria (es. immunodeficienza combinata grave [SCID] o sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]).
• Storia di trapianto d'organo.
• Epatite B attiva (HBsAg positivo o anti-HBc positivo con HBV-DNA >1000 copie/mL) o epatite C (HCV-RNA positivo).
• Anticorpi anti-HIV positivi o anticorpi anti-sifilide positivi.
• Infezioni batteriche, virali o fungine acute potenzialmente letali non controllate (es. emocultura positiva ≥72 ore prima dell'infusione di Meta10-TILs).
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo o attenuato entro 4 settimane prima del condizionamento.
• Angina instabile e/o infarto miocardico entro 6 mesi prima della firma del consenso informato; eventi trombotici non controllati, sanguinamento grave o trombosi venosa profonda (TVP) entro 12 mesi prima della firma del consenso informato.
• Storia di disturbi neurologici o psichiatrici, inclusi epilessia o demenza.
• Storia di ipersensibilità ai farmaci (es. ciclofosfamide, fludarabina, IL-2, componenti di Meta10-TILs, gentamicina, ecc.).
• Alto rischio di sanguinamento per valutazione dello sperimentatore, inclusi ma non limitati a: rivestimento/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (es. arteria carotide, vena giugulare, arteria bronchiale); altre caratteristiche ad alto rischio (es. fistola, lesioni cavitarie, storia di precedente sanguinamento [≤60 giorni]).
• Pazienti che hanno ricevuto altre terapie sperimentali entro 30 giorni prima della firma del consenso informato.
• Altre condizioni considerate non idonee per lo studio dallo sperimentatore (es. eventi avversi ≥Grado 3 in precedenti immunoterapie).