Безопасность и эффективность метаболически вооруженных опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (Meta10-TIL) для лечения распространенных солидных опухолей

Критерии включения:

• Пациент или его/ее законный представитель добровольно подписал информированное согласие;
• Возраст >18 лет и ≤70 лет, мужского или женского пола;
• Пациенты с распространенными солидными опухолями, подтвержденными гистопатологически или цитологически:

Пациенты с распространенными солидными опухолями, у которых предшествующее стандартное лечение оказалось неэффективным (из-за прогрессирования заболевания или непереносимости токсичности), в настоящее время не имеют стандартных вариантов лечения или не могут переносить текущее стандартное лечение по другим причинам;

• У субъекта имеются остаточные поражения, подходящие для хирургической резекции (≥1,5 см) или биопсии (образцы кор-биопсии: ≥4 прохода иглой 16G или ≥6 проходов иглой 18G) для получения опухолеинфильтрирующих лимфоцитов (TIL). Для субъектов с раком шейки матки приемлема опухолевая ткань диаметром ≥0,5 см или объемом ≥400 мм³. Свежую опухолевую ткань для получения TIL предпочтительно брать из проксимальных метастатических лимфатических узлов или периферии опухолевых очагов. Отобранный очаг не подвергался локальной терапии (например, лучевой терапии, радиочастотной абляции, онколитическим вирусам и т.д.), или такие вмешательства произошли ≥3 месяцев назад, и очаг прогрессировал после локального лечения;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;
• После резекции/пункции опухоли у субъекта должен остаться хотя бы один измеримый очаг согласно критериям оценки ответа RECIST v1.1 для оценки эффективности;
• Общее состояние по шкале ECOG 0-1 (субъектам со стабильными метастазами в головной мозг требуется оценка исследователя);

• Адекватная функция органов:

  1. Гематологическая (должна соответствовать следующим критериям в течение 24 часов до афереза/забора крови; без переливаний, инфузий тромбоцитов или поддержки факторами роста [за исключением рекомбинантного эритропоэтина] в течение 7 дней до включения):

     1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1 × 10⁹/л;
     2. Количество тромбоцитов (PLT) ≥80 × 10⁹/л;
     3. Гемоглобин (Hb) ≥90,0 г/л;

  2. Биохимия крови:

     1. Расчетный клиренс креатинина ≥40 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта);
     2. Аланинаминотрансфераза (ALT) ≤3 × верхней границы нормы (ULN);
     3. Аспартатаминотрансфераза (AST) ≤3 × ULN;
     4. Общий билирубин (TBIL) ≤2 мг/дл (у субъектов с синдромом Жильбера-Мейленграхта ≤3 мг/дл);
  3. Сывороточные AST и ALT ≤5 × ULN (у субъектов с метастазами в печень);
  4. Адекватный легочный резерв, определяемый как одышка ≤1 степени и насыщение кислородом >91% на комнатном воздухе;
  5. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥45% по данным эхокардиографии или MUGA-сканирования, с гемодинамической стабильностью;
• По мнению исследователя, субъект должен восстановиться от токсичности предшествующей противоопухолевой терапии до 1 степени или ниже (за исключением специфической токсичности 2 степени или ниже, которая, по мнению исследователя, необратима в короткий период времени, например, алопеция) и быть подходящим для предварительной химиотерапии и терапии TIL;
• Субъекты с документированной диареей или колитом ≥2 степени от предшествующей терапии ингибиторами иммунных контрольных точек должны быть бессимптомными в течение ≥6 месяцев до резекции опухоли, с нормальной колоноскопией (визуальная оценка) после иммунотерапии (за исключением пациентов с колоректальным раком);
• Субъекты с иммуноопосредованными эндокринопатиями (например, гипотиреоз) могут быть включены, если состояние стабильно в течение ≥6 недель и контролируется заместительной гормональной терапией (не кортикостероидной);
• Женщины детородного возраста и все субъекты мужского пола должны согласиться на использование высокоэффективных методов контрацепции на момент подписания информированного согласия и продолжать их в течение 1 года после инфузии Meta10-TILs.

Критерии исключения:

• Активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) (за исключением стабильных метастазов в головной мозг, не требующих медикаментозного лечения или зависимости от стероидов в течение ≥3 месяцев).
• Использование китайских травяных лекарств или растительных препаратов с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до предварительной подготовки.
• Системная терапия кортикостероидами (≥10 мг/день преднизона или эквивалент) или другими иммунодепрессантами в течение 2 недель до предварительной подготовки (за исключением ингаляционных, местных или физиологических заместительных терапий).
• Субъекты, перенесшие крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения (по оценке исследователя) или планирующие крупное хирургическое вмешательство во время исследования (за исключением запланированной операции для подготовки Meta10-TILs); Крупное хирургическое вмешательство относится к операциям 3 и 4 степени, определенным в «Административных мерах Китая по клиническому применению медицинских технологий» (действует с 1 мая 2009 года).
• Наличие других злокачественных новообразований в течение 3 лет до скрининга или сопутствующих злокачественных новообразований (за исключением локально пролеченных злокачественных новообразований без риска рецидива в течение ≥1 года, например, немеланомный рак кожи, рак мочевого пузыря).
• Любая форма первичного иммунодефицитного расстройства (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит [SCID] или синдром приобретенного иммунодефицита [СПИД]).
• История трансплантации органов.
• Активный гепатит B (HBsAg положительный или anti-HBc положительный с HBV-ДНК >1000 копий/мл) или гепатит C (HCV-РНК положительный).
• Антитела к ВИЧ положительные или антитела к сифилису положительные.
• Неконтролируемые острые угрожающие жизни бактериальные, вирусные или грибковые инфекции (например, положительный посев крови ≥72 часов до инфузии Meta10-TILs).
• Пациенты, получившие живую или ослабленную вакцинацию в течение 4 недель до предварительной подготовки.
• Нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до подписания информированного согласия; Неконтролируемые тромботические события, тяжелые кровотечения или тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение 12 месяцев до подписания информированного согласия.
• История неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию или деменцию.
• История гиперчувствительности к препаратам (например, циклофосфамид, флударабин, IL-2, компоненты Meta10-TILs, гентамицин и т.д.).
• Высокий риск кровотечения по оценке исследователя, включая, но не ограничиваясь: инкапсуляция/инфильтрация опухолью крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия, яремная вена, бронхиальная артерия); другие признаки высокого риска (например, свищ, кавитационные поражения, история предыдущих кровотечений [≥60 дней]).
• Пациенты, получавшие другие исследуемые терапии в течение 30 дней до подписания информированного согласия.
• Другие состояния, которые, по мнению исследователя, делают субъекта непригодным для исследования (например, нежелательные явления ≥3 степени при предыдущей иммунотерапии).