Segurança e Eficácia de Linfócitos Infiltrantes de Tumor Armados Metabolicamente (Meta10-TIL) para o Tratamento de Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

• O paciente ou seu/sua tutor assinou voluntariamente o consentimento informado;
• Idade >18 anos e ≤70 anos, masculino ou feminino;
• Pacientes com tumores sólidos avançados confirmados por histopatologia ou citologia:

Pacientes com tumores sólidos avançados que falharam tratamentos padrão anteriores (devido a progressão da doença ou intolerância à toxicidade), atualmente não têm opções de tratamento padrão ou não conseguem tolerar o tratamento padrão atual por outras razões;

• O sujeito tem lesões residuais adequadas para ressecção cirúrgica (≥1,5 cm) ou biópsia (espécimes de biópsia por agulha grossa: ≥4 passagens com agulha 16G ou ≥6 passagens com agulha 18G) para gerar linfócitos infiltrantes de tumor (TILs). Para sujeitos com cancro do colo do útero, tecido tumoral com diâmetro ≥0,5 cm ou volume ≥400 mm³ é aceitável. O tecido tumoral fresco para produção de TILs deve ser preferencialmente obtido de gânglios linfáticos metastáticos proximais ou da periferia das lesões tumorais. A lesão amostrada não recebeu terapia local (ex., radioterapia, ablação por radiofrequência, vírus oncolítico, etc.) ou tais intervenções ocorreram ≥3 meses antes e a lesão progrediu após o tratamento local;
• Expectativa de vida esperada ≥3 meses;
• Após ressecção/punção tumoral, o sujeito deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1) para avaliação de eficácia;
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi 0-1 (sujeitos com metástases cerebrais estáveis requerem avaliação do investigador);

• Função orgânica adequada:

  1. Hematológica (deve cumprir os seguintes critérios dentro de 24 horas antes de aférese/colheita de sangue; sem transfusões, infusões de plaquetas ou suporte com fatores de crescimento [exceto eritropoietina recombinante] dentro de 7 dias antes da inscrição):

     1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hemoglobina (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Bioquímica sanguínea:

     1. Taxa de filtração glomerular estimada ≥40 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault);
     2. Alanina aminotransferase (ALT) ≤3 × limite superior do normal (LSN);
     3. Aspartato aminotransferase (AST) ≤3 × LSN;
     4. Bilirrubina total (TBIL) ≤2 mg/dL (sujeitos com síndrome de Gilbert-Meulengracht ≤3 mg/dL);
  3. AST e ALT séricas ≤5 × LSN (sujeitos com metástase hepática);
  4. Reserva pulmonar adequada definida como dispneia ≤Grau 1 e saturação de oxigénio >91% em ar ambiente;
  5. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥45% por ecocardiografia ou cintigrafia de aquisição multigated (MUGA), com estabilidade hemodinâmica;
• Na opinião do investigador, o sujeito deve ter recuperado das toxicidades de terapias anticancerígenas anteriores para Grau 1 ou inferior (exceto toxicidades específicas de Grau 2 ou inferior consideradas irreversíveis num curto período de tempo pelo investigador, ex., alopecia) e ser elegível para quimioterapia de condicionamento e terapia com TILs;
• Sujeitos com diarreia ou colite documentada ≥Grau 2 de terapia anterior com inibidores de checkpoint imunológico devem estar assintomáticos por ≥6 meses antes da ressecção tumoral, com colonoscopia normal (avaliação visual) pós-imunoterapia (excluindo pacientes com cancro colorretal);
• Sujeitos com endocrinopatias relacionadas com imunidade (ex., hipotiroidismo) podem inscrever-se se estáveis por ≥6 semanas e controlados com terapia de reposição hormonal (não corticosteróide);
• Mulheres em idade fértil e todos os sujeitos masculinos devem concordar em usar métodos altamente eficazes de contraceção no momento do consentimento informado, e continuar dentro de 1 ano após infusão de Meta10-TILs.

Critérios de Exclusão:

• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) (exceto para metástases cerebrais estáveis não requerendo medicação ou dependência de esteróides por ≥3 meses).
• Uso de medicamentos de ervas chinesas ou botânicos com indicações antitumorais dentro de 1 semana antes do condicionamento.
• Terapia com corticosteróides sistémicos (≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros fármacos imunossupressores dentro de 2 semanas antes do condicionamento (excluindo terapia de reposição inalada, tópica ou fisiológica).
• Sujeitos que realizaram cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da inscrição (conforme avaliado pelo investigador) ou cirurgia maior planeada durante o estudo (excluindo cirurgia programada para preparação de Meta10-TILs); Cirurgia maior refere-se a cirurgias de Grau 3 & 4 conforme definido pelas Medidas Administrativas da China para Aplicação Clínica de Tecnologia Médica (efetivas em 1 de maio de 2009).
• Histórico de outras neoplasias malignas dentro de 3 anos antes do rastreio ou neoplasias malignas concomitantes (exceto para neoplasias malignas tratadas localmente sem risco de recorrência por ≥1 ano, ex., cancro de pele não melanoma, cancro da bexiga).
• Qualquer forma de distúrbio de imunodeficiência primária (ex., imunodeficiência combinada grave [SCID] ou síndrome da imunodeficiência adquirida [SIDA]).
• Histórico de transplante de órgãos.
• Hepatite B ativa (HBsAg positivo ou anti-HBc positivo com HBV-DNA >1000 cópias/mL) ou hepatite C (HCV-RNA positivo).
• Anticorpo anti-HIV positivo ou anticorpo anti-sífilis positivo.
• Infecções bacterianas, virais ou fúngicas agudas com risco de vida não controladas (ex., cultura sanguínea positiva ≥72 horas antes da infusão de Meta10-TILs).
• Pacientes que receberam vacinação viva ou atenuada dentro de 4 semanas antes do condicionamento.
• Angina instável e/ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da assinatura do consentimento informado; Eventos trombóticos não controlados, hemorragia grave ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 12 meses antes da assinatura do consentimento informado.
• Histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, incluindo epilepsia ou demência.
• Histórico de hipersensibilidade a fármacos (ex., ciclofosfamida, fludarabina, IL-2, componentes de Meta10-TILs, gentamicina, etc.).
• Alto risco de hemorragia conforme avaliação do investigador, incluindo mas não limitado a: envolvimento/infiltração tumoral de vasos sanguíneos principais (ex., artéria carótida, veia jugular, artéria brônquica); outras características de alto risco (ex., fístula, lesões cavitárias, histórico de hemorragia anterior [≥60 dias]).
• Pacientes que receberam outras terapias experimentais dentro de 30 dias antes da assinatura do consentimento informado.
• Outras condições consideradas inelegíveis para o estudo pelo investigador (ex., eventos adversos ≥Grau 3 em imunoterapia anterior).