Veiligheid en werkzaamheid van metabolisch bewapende tumorinfiltrerende lymfocyten (Meta10-TIL) voor de behandeling van gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• De patiënt of zijn/haar voogd heeft vrijwillig de geïnformeerde toestemming ondertekend;
• Leeftijd >18 jaar en ≤70 jaar, mannelijk of vrouwelijk;
• Patiënten met gevorderde solide tumoren die zijn bevestigd door histopathologie of cytologie:

Patiënten met gevorderde solide tumoren bij wie eerdere standaardbehandelingen hebben gefaald (vanwege ziekteprogressie of intolerantie voor toxiciteit), momenteel geen standaardbehandelingsopties hebben, of om andere redenen de huidige standaardbehandeling niet kunnen verdragen;

• De proefpersoon heeft resterende laesies die geschikt zijn voor chirurgische resectie (≥1,5 cm) of biopsie (core-naaldbiopsiemonsters: ≥4 passes met 16G naald of ≥6 passes met 18G naald) om tumor-infiltrerende lymfocyten (TILs) te genereren. Voor proefpersonen met baarmoederhalskanker is tumorweefsel dat voldoet aan ofwel ≥0,5 cm in diameter ofwel ≥400 mm³ in volume acceptabel. Vers tumorweefsel voor TIL-productie moet bij voorkeur worden verkregen uit proximale gemetastaseerde lymfeklieren of de periferie van tumorlaesies. De bemonsterde laesie heeft geen lokale therapie ondergaan (bijv. radiotherapie, radiofrequente ablatie, oncolytisch virus, enz.) of dergelijke interventies hebben ≥3 maanden eerder plaatsgevonden en de laesie is geprogresseerd na lokale behandeling;
• Verwachte levensverwachting ≥3 maanden;
• Na tumorresectie/punctie moet de proefpersoon ten minste één meetbare laesie hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) voor effectiviteitsevaluatie;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus was 0-1 (proefpersonen met stabiele hersentumoren vereisen beoordeling door de onderzoeker);

• Voldoende orgaanfunctie:

  1. Hematologisch (moet voldoen aan de volgende criteria binnen 24 uur vóór aferese/bloedafname; geen transfusies, plaatjestransfusies of groeifactorondersteuning [behalve recombinante erytropoëtine] binnen 7 dagen vóór inclusie):

     1. Absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥1 × 10⁹/L;
     2. Plaatjesaantal (PLT) ≥80 × 10⁹/L;
     3. Hemoglobine (Hb) ≥90,0 g/L;

  2. Bloedchemie:

     1. Geschatte creatinineklaring ≥40 mL/min (berekend met Cockcroft-Gault-formule);
     2. Alanine-aminotransferase (ALT) ≤3 × bovengrens van normaal (ULN);
     3. Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤3 × ULN;
     4. Totaal bilirubine (TBIL) ≤2 mg/dL (proefpersonen met Gilbert-Meulengracht-syndroom ≤3 mg/dL);
  3. Serum AST en ALT ≤5 × ULN (proefpersonen met levermetastasen);
  4. Voldoende pulmonale reserve gedefinieerd als ≤Graad 1 dyspneu en zuurstofsaturatie >91% op kamertemperatuur;
  5. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥45% door echocardiografie of multigated acquisition (MUGA) scan, met hemodynamische stabiliteit;
• Naar het oordeel van de onderzoeker moet de proefpersoon zijn hersteld van eerdere toxiciteiten van antikankertherapie tot Graad 1 of lager (behalve specifieke Graad 2 of lagere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker in korte tijd onomkeerbaar worden geacht, bijv. alopecia) en in aanmerking komen voor preconditioneringschemotherapie en TIL-therapie;
• Proefpersonen met gedocumenteerde ≥Graad 2 diarree of colitis van eerdere immuuncheckpointremmertherapie moeten ≥6 maanden vóór tumorresectie asymptomatisch zijn, met normale colonoscopie (visuele beoordeling) na immunotherapie (exclusief patiënten met colorectale kanker);
• Proefpersonen met immuungerelateerde endocrinopathieën (bijv. hypothyreoïdie) kunnen deelnemen als ze ≥6 weken stabiel zijn en onder controle zijn met hormoonvervangende therapie (niet-corticosteroïde);
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en alle mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden op het moment van geïnformeerde toestemming, en dit voortzetten binnen 1 jaar na Meta10-TILs infusie.

Exclusiecriteria:

• Actieve centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen (behalve stabiele hersentumoren die ≥3 maanden geen medicatie of steroïdeafhankelijkheid vereisen).
• Gebruik van Chinese kruidengeneeskunde of botanische geneesmiddelen met antitumorindicaties binnen 1 week vóór preconditionering.
• Systemische corticosteroïdentherapie (≥10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva binnen 2 weken vóór preconditionering (exclusief geïnhaleerde, plaatselijke of fysiologische vervangingstherapie).
• Proefpersonen die binnen 4 weken vóór inclusie een grote operatie hebben ondergaan (zoals beoordeeld door de onderzoeker) of geplande grote operatie tijdens de studie hebben (exclusief geplande operatie voor Meta10-TILs voorbereiding); Grote operatie verwijst naar Graad 3 & 4 operaties zoals gedefinieerd door China's Administrative Measures for Clinical Application of Medical Technology (van kracht op 1 mei 2009).
• Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 3 jaar vóór screening of gelijktijdige maligniteiten (behalve lokaal behandelde maligniteiten met geen recidiefrisico voor ≥1 jaar, bijv. niet-melanoom huidkanker, blaaskanker).
• Elke vorm van primaire immuundeficiëntiestoornis (bijv. ernstige gecombineerde immunodeficiëntie [SCID] of verworven immunodeficiëntiesyndroom [AIDS]).
• Geschiedenis van orgaantransplantatie.
• Actieve hepatitis B (HBsAg positief of anti-HBc positief met HBV-DNA >1000 kopieën/mL) of hepatitis C (HCV-RNA positief).
• Anti-HIV antilichaam positief of anti-syfilis antilichaam positief.
• Ongereguleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfecties (bijv. positieve bloedkweek ≥72 uur vóór Meta10-TILs infusie).
• Patiënten die een levend of verzwakt vaccin hebben ontvangen binnen 4 weken vóór preconditionering.
• Onstabiele angina en/of myocardinfarct binnen 6 maanden vóór ondertekening geïnformeerde toestemming; Ongereguleerde trombotische gebeurtenissen, ernstige bloedingen of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 12 maanden vóór ondertekening geïnformeerde toestemming.
• Geschiedenis van neurologische of psychiatrische aandoeningen, inclusief epilepsie of dementie.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen (bijv. cyclofosfamide, fludarabine, IL-2, Meta10-TILs componenten, gentamicine, enz.).
• Hoog bloedingsrisico volgens onderzoekersbeoordeling, inclusief maar niet beperkt tot: tumoromhulling/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. halsslagader, halsader, bronchiale slagader); andere hoog-risicokenmerken (bijv. fistel, holtelaesies, geschiedenis van eerdere bloeding [≥60 dagen]).
• Patiënten die andere onderzoekstherapieën hebben ontvangen binnen 30 dagen vóór ondertekening geïnformeerde toestemming.
• Andere aandoeningen die volgens de onderzoeker niet in aanmerking komen voor de studie (bijv. Graad ≥3 bijwerkingen in eerdere immunotherapie).