Pucotenlimabin ja lenvatiinin yhdistetyn SOX-hoidon kliininen teho verrattuna pelkän SOX-hoidon HER2-negatiivisen, edenneen mahasyövän tai ruokatorven liitoksen adenokarsinooman potilailla (FUGES032)

Osallistumiskriteerit:

**Osallistumiskriteerit** 1. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien). 2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu leikkaamaton, paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeinen HER2-negatiivinen adenokarsinooma mahassa tai mahalaukun-ruokatorven liitoksessa (GEJ).

3. Ei aiempaa systeemistä kemoterapiaa, sädehoitoa, kohdennettua hoitoa tai immunoterapiaa edistyneelle sairaudelle. Aiheet, jotka ovat saaneet aiempaa (neo)adjuvanttista kemoterapiaa ja/tai sädehoitoa, ovat kelvollisia, edellyttäen että viimeinen annos suoritettiin ≥ 6 kuukautta ennen satunnaistamista.

4. Vähintään yksi mitattava leesio RECIST 1.1:n mukaan (katso Liite 2). 5. Eastern Cooperative Oncology Group -toimintakykyaste (ECOG PS) 0–1 (katso Liite 4).

6. Arvioitu elinajanodote > 3 kuukautta. 7. Riittävä pääelinten toiminta määriteltynä seuraavasti:

1. Hematologia (saatu ≤ 14 päivää ilman verensiirtoa):

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Biokemia:

   1. Kokonaisbilirubiini < 1,5 × normaalin ylärajan (ULN)
   2. ALT ja AST < 2,5 × ULN; ALP ≤ 1,5 × ULN

   3. Seerumin kreatiniini ≤ 1 × ULN ja laskettu kreatiniinin puhdistus ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava) 8. Lapsentekokykyisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen osallistumista ja heidän on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä seulonnasta 8 viikkoon viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miesten on oltava kirurgisesti steriilejä tai suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä saman ajanjakson aikana.

      9. Ei osallistumista mihinkään muuhun interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen tämän tutkimuksen esihoidon tai hoidon aikana.

      10. Vapaaehtoinen kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatu; halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja seurantaa.

      Poissulkemiskriteerit:

      Poissulkemiskriteerit

      Aiheet, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista ehdoista, suljetaan pois osallistumisesta:

      1. Tunnettu tai epäilty yliherkkyys tutkittavaa lääkettä tai minkä tahansa saman luokan lääkettä kohtaan.
      2. Muut pahanlaatuiset kasvaimet viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon basaliosolukarsinoomaa tai levyepiteelikarsinoomaa tai kohdunkaulan karsinoomaa paikallaan.
      3. Saattoi toista interventiivista kliinistä tutkimusta tai mitä tahansa systeemistä mahasyövän hoitoa 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
      4. Systeemiset kiinalaiset patenttilääkkeet, joilla on kasvainta vastaan olevia osoituksia tai immunomodulaattoreita (esim. tymosiini, interferoni, interleukiinit; paikallinen intrapleuraalinen käyttö nesteen hallintaan on sallittu) saatu 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta.
      5. Aiempi altistuminen: anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 tai mihin tahansa muuhun T-solun kostiimulaatio- tai koinhibitorireittejä kohdistavaan aineeseen (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, CTLA-4, OX-40, CD137); tai aiempi kemoterapia, mukaan lukien S-1.

      6. Elävän rokotteiden antaminen 4 viikon kuluessa ennen osallistumista tai suunniteltu tutkimuksen aikana.

         Huomio: Inaktivoitu kausittainen influenssarokote ruiskeena on sallittu 4 viikon sisällä; nenän kautta annettava elävä heikennetty influenssarokote on kielletty.

      7. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa (esim. immunosuppressantteja, kortikosteroideja tai tautimuuntavia lääkkeitä) 2 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Korvaushoitoa (tyroksiini, insuliini, fysiologiset glukokortikoidit lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoidona.
      8. Aiempi allogeeninen luuydin- tai kiinteiden elinten siirto.
      9. Mikä tahansa tila, joka voisi heikentää lääkkeen imeytymistä tai kyvyttömyys nieleä suun kautta annettavaa lääkettä.

      10. Hallitsematon verenpaine optimaalisen lääkehoidon huolimatta:

          • SBP ≥ 150 mmHg tai DBP ≥ 100 mmHg yhdellä antihipertensiivillä, tai tarve ≥ 2 antihipertensiivilääkkeelle.
      11. Virtsan analyysi osoittaa proteinuriaa ≥ 2+ ja 24 tunnin virtsaproteiinia > 1,0 g.
      12. Aktiivinen mahalaukun- tai pohjukaasun haava, haavainen paksusuolitulehdus tai muut ruoansulatuskanavan häiriöt, joilla on verenvuotoriski; leikkaamattomat kasvaimet aktiivisella verenvuodolla; tai mikä tahansa muu tila, jonka tutkija katsoo altistavan ruoansulatuskanavan verenvuodolle tai perforaatiolle.
      13. Merkittävä verenvuototapaus 3 kuukauden kuluessa ennen osallistumista: ilmeinen verenvuoto > 30 ml, verioksennus, melena, hematokezia; hemoptysi (> 5 ml tuoretta verta 4 viikon sisällä); tai tromboembolinen tapahtuma (mukaan lukien aivohalvaus/TIA) 12 kuukauden sisällä.

      14. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti:

          • Akuutti sydäninfarkti, epävakaa/vaikea angina tai CABG 6 kuukauden kuluessa ennen osallistumista;
          • NYHA-luokka > II kongestiivinen sydämen vajaatoiminta;
          • Kammiokajo, joka vaatii hoitoa;
          • QTc ≥ 480 ms peruslinjan EKG:ssa.
      15. Aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥ CTCAE-aste 2).

      16. Tunnettu HIV-infektio; kliinisesti merkittävät maksasairaudet:

          • Krooninen hepatiitti B aktiivisella replikaatiolla (HBV-DNA > 1 × 10⁴ kopiota/ml tai > 2000 IU/ml);
          • Hepatiitti C havaittavissa olevalla HCV-RNA:lla (> 1 × 10³ kopiota/ml);
          • Muut hepatiitit tai maksakirroosi.
      17. Tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutos.
      18. Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä vaarantaisi aiheen turvallisuuden tai häiritsisi tutkimukseen osallistumista.