Efficacité clinique du pucoténlimab associé au lénvatinib et au SOX par rapport au SOX seul chez les patients atteints d'un adénocarcinome gastrique avancé ou de la jonction gastro-œsophagienne HER2-négatif (FUGES032)

Critères d'inclusion :

**Critères d'inclusion** 1. Âge de 18 à 75 ans (inclus). 2. Adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGO) HER2-négatif, localement avancé ou métastatique, non résécable, confirmé histologiquement ou cytologiquement.

3. Aucune chimiothérapie systémique, radiothérapie, thérapie ciblée ou immunothérapie antérieure pour la maladie avancée. Les sujets ayant reçu une chimiothérapie et/ou une radiothérapie (néo)adjuvante antérieure sont éligibles à condition que la dernière dose ait été terminée ≥ 6 mois avant la randomisation.

4. Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 (voir Annexe 2). 5. État général selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 à 1 (voir Annexe 4).

6. Espérance de vie estimée > 3 mois. 7. Fonction des organes majeurs adéquate définie comme :

1. Hématologie (obtenue ≤ 14 jours sans transfusion) :

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. GB ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Biochimie :

   1. Bilirubine totale < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
   2. ALT et AST < 2,5 × LSN ; ALP ≤ 1,5 × LSN

   3. Créatinine sérique ≤ 1 × LSN et clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) 8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion et doivent utiliser une contraception hautement efficace du dépistage jusqu'à 8 semaines après la dernière dose du médicament de l'étude. Les hommes doivent être stérilisés chirurgicalement ou accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la même période.

      9. Aucune participation à un autre essai clinique interventionnel pendant les phases pré-traitement ou sous traitement de cette étude.

      10. Consentement éclairé écrit volontaire obtenu ; volontaire et capable de se conformer aux procédures de l'étude et au suivi.

      Critères d'exclusion :

      Critères d'exclusion

      Les sujets répondant à l'une des conditions suivantes seront exclus de l'inscription :

      1. Hypersensibilité connue ou suspectée au médicament expérimental ou à tout médicament de la même classe.
      2. Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus traités de manière adéquate.
      3. Actuellement en traitement dans un autre essai clinique interventionnel, ou toute thérapie systémique anti-cancer gastrique dans les 4 semaines précédant la première dose.
      4. Médicaments chinois brevetés systémiques à indications antitumorales ou agents immunomodulateurs (par exemple, thymosine, interféron, interleukines ; l'utilisation intrapleurale locale pour le contrôle des épanchements est autorisée) reçus dans les 2 semaines avant la première dose.
      5. Exposition antérieure à : anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou tout agent ciblant d'autres voies de co-stimulation ou de co-inhibition des lymphocytes T (y compris mais sans s'y limiter CTLA-4, OX-40, CD137) ; ou chimiothérapie antérieure incluant le S-1.

      6. Administration de vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'inscription ou prévue pendant l'étude.

         Note : Le vaccin antigrippal saisonnier inactivé par injection est autorisé dans les 4 semaines ; le vaccin antigrippal vivant atténué intranasal est interdit.

      7. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, immunosuppresseurs, corticostéroïdes ou agents modificateurs de la maladie) dans les 2 ans précédant la première dose. Le traitement de substitution (thyroxine, insuline, glucocorticoïdes physiologiques pour insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.
      8. Transplantation allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide antérieure.
      9. Toute condition pouvant altérer l'absorption du médicament ou incapacité à avaler des médicaments oraux.

      10. Hypertension non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale :

          • PAS ≥ 150 mmHg ou PAD ≥ 100 mmHg sous un seul antihypertenseur, ou nécessité de ≥ 2 antihypertenseurs.
      11. Analyse d'urine montrant une protéinurie ≥ 2+ et protéinurie des 24 h > 1,0 g.
      12. Ulcère gastro-duodénal actif, colite ulcéreuse ou autres troubles gastro-intestinaux avec risque de saignement ; tumeurs non réséquées avec hémorragie active ; ou toute autre condition jugée par l'investigateur comme prédisposant à un saignement ou une perforation gastro-intestinale.
      13. Tendance hémorragique significative dans les 3 mois précédant l'inscription : saignement manifeste > 30 mL, hématémèse, méléna, rectorragie ; hémoptysie (> 5 mL de sang frais dans les 4 semaines) ; ou événement thrombo-embolique (y compris AVC/AIT) dans les 12 mois.

      14. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative :

          • Infarctus aigu du myocarde, angor instable/sévère ou pontage aorto-coronarien dans les 6 mois précédant l'inscription ;
          • Insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA > II ;
          • Arythmie ventriculaire nécessitant un traitement ;
          • QTc ≥ 480 ms sur l'ECG de base.
      15. Infection active ou sévère non contrôlée (≥ grade 2 CTCAE).

      16. Infection par le VIH connue ; troubles hépatiques cliniquement significatifs :

          • Hépatite B chronique avec réplication active (ADN du VHB > 1 × 10⁴ copies/mL ou > 2000 UI/mL) ;
          • Hépatite C avec ARN du VHC détectable (> 1 × 10³ copies/mL) ;
          • Autre hépatite ou cirrhose.
      17. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
      18. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du sujet ou interférerait avec la participation à l'étude.