Klinische Wirksamkeit von Pucotenlimab kombiniert mit Lenvatinib und SOX gegenüber SOX allein bei Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem Magen- oder gastroösophagealem Übergangskarzinom (FUGES032)

Einschlusskriterien:

**Einschlusskriterien** 1. Alter 18-75 Jahre (einschließlich). 2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, nicht resektables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HER2-negatives Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ).

3. Keine vorherige systemische Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Therapie oder Immuntherapie für die fortgeschrittene Erkrankung. Probanden, die eine vorherige (neo)adjuvante Chemotherapie und/oder Strahlentherapie erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern die letzte Dosis ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde.

4. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 (siehe Anhang 2). 5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1 (siehe Anhang 4).

6. Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate. 7. Ausreichende Funktion der Hauptorgane, definiert als:

1. Hämatologie (erhalten ≤ 14 Tage ohne Transfusion):

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Biochemie:

   1. Gesamtbilirubin < 1,5 × obere Normgrenze (ULN)
   2. ALT und AST < 2,5 × ULN; ALP ≤ 1,5 × ULN

   3. Serumkreatinin ≤ 1 × ULN und berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel) 8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und müssen von der Screening-Phase bis 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männer müssen chirurgisch steril sein oder zustimmen, während desselben Zeitraums wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden.

      9. Keine Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie während der Vorbehandlungs- oder Behandlungsphasen dieser Studie.

      10. Freiwillige schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt; bereit und in der Lage, Studienabläufe und Nachbeobachtung einzuhalten.

      Ausschlusskriterien:

      Ausschlusskriterien

      Probanden, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, werden von der Einschreibung ausgeschlossen:

      1. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder ein Medikament derselben Klasse.
      2. Andere Malignome innerhalb der letzten 5 Jahre, außer adäquat behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix.
      3. Derzeitige Behandlung in einer anderen interventionellen klinischen Studie oder jegliche systemische Anti-Magenkrebs-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
      4. Systemische chinesische Patentmedikamente mit Antitumor-Indikationen oder immunmodulatorische Mittel (z. B. Thymosin, Interferon, Interleukine; lokale intrapleurale Anwendung zur Ergusskontrolle ist erlaubt), die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erhalten wurden.
      5. Vorherige Exposition gegenüber: Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2 oder einem Wirkstoff, der andere T-Zell-Kostimulations- oder Ko-Inhibitionswege (einschließlich, aber nicht beschränkt auf CTLA-4, OX-40, CD137) anspricht; oder vorherige Chemotherapie einschließlich S-1.

      6. Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder geplant während der Studie.

         Hinweis: Inaktivierter saisonaler Influenza-Impfstoff per Injektion ist innerhalb von 4 Wochen erlaubt; intranasaler Lebendimpfstoff gegen Influenza ist verboten.

      7. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Therapie (z. B. Immunsuppressiva, Kortikosteroide oder krankheitsmodifizierende Mittel) erforderte. Ersatztherapie (Thyroxin, Insulin, physiologische Glukokortikoide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Therapie.
      8. Vorherige allogene Knochenmark- oder Festorgantransplantation.
      9. Jeglicher Zustand, der die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnte oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

      10. Unkontrollierte Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung:

          • SBP ≥ 150 mmHg oder DBP ≥ 100 mmHg unter einem einzelnen Antihypertensivum oder Bedarf von ≥ 2 Antihypertensiva.
      11. Urinanalyse mit Proteinurie ≥ 2+ und 24-h-Urinprotein > 1,0 g.
      12. Aktives gastro-duodenales Ulkus, Colitis ulcerosa oder andere gastrointestinale Störungen mit Blutungsrisiko; nicht resezierte Tumore mit aktiver Blutung; oder jeglicher andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfers zu gastrointestinalen Blutungen oder Perforationen prädisponiert.
      13. Signifikante Blutungsneigung innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung: offene Blutung > 30 mL, Hämatemesis, Meläna, Hämatochezie; Hämoptyse (> 5 mL frisches Blut innerhalb von 4 Wochen); oder thromboembolisches Ereignis (einschließlich Schlaganfall/TIA) innerhalb von 12 Monaten.

      14. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung:

          • Akuter MI, instabile/schwere Angina oder CABG innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
          • NYHA-Klasse > II kongestive Herzinsuffizienz;
          • Ventrikuläre Arrhythmie, die eine Therapie erfordert;
          • QTc ≥ 480 ms im Basis-ECG.
      15. Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥ CTCAE Grad 2).

      16. Bekannte HIV-Infektion; klinisch signifikante Lebererkrankungen:

          • Chronische Hepatitis B mit aktiver Replikation (HBV-DNA > 1 × 10⁴ Kopien/mL oder > 2000 IU/mL);
          • Hepatitis C mit nachweisbarer HCV-RNA (> 1 × 10³ Kopien/mL);
          • Andere Hepatitis oder Zirrhose.
      17. Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel.
      18. Jeglicher Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Studienteilnahme stören würde.