Клиническая эффективность пукотенлимаба в комбинации с ленватинибом и SOX по сравнению с монотерапией SOX у пациентов с HER2-негативной распространенной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода (FUGES032)

Критерии включения:

**Критерии включения** 1. Возраст 18-75 лет (включительно). 2. Гистологически или цитологически подтвержденная неоперабельная, местно-распространенная или метастатическая HER2-негативная аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода (ГЭП).

3. Отсутствие предшествующей системной химиотерапии, лучевой терапии, таргетной терапии или иммунотерапии по поводу распространенного заболевания. Субъекты, получившие предшествующую (нео)адъювантную химиотерапию и/или лучевую терапию, имеют право на участие при условии, что последняя доза была завершена ≥ 6 месяцев до рандомизации.

4. По крайней мере одно измеримое поражение по RECIST 1.1 (см. Приложение 2). 5. Общий статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1 (см. Приложение 4).

6. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев. 7. Адекватная функция основных органов, определяемая как:

1. Гематология (получено ≤ 14 дней без переливания):

   1. Hb ≥ 80 г/л
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/л
   3. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/л
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/л

2. Биохимия:

   1. Общий билирубин < 1.5 × верхней границы нормы (ВГН)
   2. АЛТ и АСТ < 2.5 × ВГН; ЩФ ≤ 1.5 × ВГН

   3. Сывороточный креатинин ≤ 1 × ВГН и расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта) 8. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 7 дней до включения и должны использовать высокоэффективные методы контрацепции от скрининга до 8 недель после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны быть хирургически стерильны или согласиться на использование эффективной контрацепции в течение того же периода.

      9. Отсутствие участия в любых других интервенционных клинических испытаниях в период предлечения или лечения в рамках данного исследования.

      10. Получено добровольное письменное информированное согласие; готовность и способность соблюдать процедуры исследования и последующее наблюдение.

      Критерии исключения:

      Критерии исключения

      Субъекты, соответствующие любому из следующих условий, будут исключены из набора:

      1. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к исследуемому препарату или любому препарату того же класса.
      2. Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки.
      3. В настоящее время получает лечение в другом интервенционном клиническом испытании или любую системную противоопухолевую терапию по поводу рака желудка в течение 4 недель до первой дозы.
      4. Системные китайские патентованные лекарства с противоопухолевыми показаниями или иммуномодулирующие агенты (например, тимозин, интерферон, интерлейкины; допускается местное внутриплевральное применение для контроля выпота), полученные в течение 2 недель до первой дозы.
      5. Предшествующее воздействие: анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или любого агента, нацеленного на другие пути костимуляции или коингибирования Т-клеток (включая, но не ограничиваясь CTLA-4, OX-40, CD137); или предшествующая химиотерапия, включая S-1.

      6. Введение живой вакцины в течение 4 недель до включения или запланированное во время исследования.

         Примечание: Инактивированная сезонная гриппозная вакцина путем инъекции разрешена в течение 4 недель; интраназальная живая аттенуированная гриппозная вакцина запрещена.

      7. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной терапии (например, иммунодепрессантов, кортикостероидов или болезнь-модифицирующих агентов) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (тироксин, инсулин, физиологические глюкокортикоиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системной терапией.
      8. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или солидных органов.
      9. Любое состояние, которое может нарушить всасывание препарата или неспособность глотать пероральные лекарства.

      10. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию:

          • САД ≥ 150 мм рт.ст. или ДАД ≥ 100 мм рт.ст. на одном антигипертензивном препарате, или необходимость ≥ 2 антигипертензивных препаратов.
      11. Анализ мочи, показывающий протеинурию ≥ 2+ и суточная протеинурия > 1.0 г.
      12. Активная гастродуоденальная язва, язвенный колит или другие желудочно-кишечные расстройства с риском кровотечения; не удаленные опухоли с активным кровотечением; или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, предрасполагает к желудочно-кишечному кровотечению или перфорации.
      13. Значительная склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до включения: явное кровотечение > 30 мл, кровавая рвота, мелена, гематохезия; кровохарканье (> 5 мл свежей крови в течение 4 недель); или тромбоэмболическое событие (включая инсульт/ТИА) в течение 12 месяцев.

      14. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание:

          • Острый ИМ, нестабильная/тяжелая стенокардия или АКШ в течение 6 месяцев до включения;
          • Застойная сердечная недостаточность по NYHA > II класса;
          • Желудочковая аритмия, требующая терапии;
          • QTc ≥ 480 мс на исходной ЭКГ.
      15. Активная или неконтролируемая тяжелая инфекция (≥ степень 2 по CTCAE).

      16. Известная ВИЧ-инфекция; клинически значимые печеночные нарушения:

          • Хронический гепатит B с активной репликацией (ДНК HBV > 1 × 10⁴ копий/мл или > 2000 МЕ/мл);
          • Гепатит C с определяемой РНК HCV (> 1 × 10³ копий/мл);
          • Другие гепатиты или цирроз.
      17. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).
      18. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта или помешать участию в исследовании.