Klinická účinnost přípravku Pucotenlimab v kombinaci s lenvatinibem a SOX versus samotný SOX u pacientů s HER2-negativním pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageálního přechodu (FUGES032)

Kritéria pro zařazení:

**Kritéria pro zařazení** 1. Věk 18-75 let (včetně). 2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený neoperabilní lokálně pokročilý nebo metastatický HER2-negativní adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ).

3. Žádná předchozí systémová chemoterapie, radioterapie, cílená terapie nebo imunoterapie pro pokročilé onemocnění. Pacienti, kteří podstoupili předchozí (neo)adjuvantní chemoterapii a/nebo radioterapii, jsou způsobilí za předpokladu, že poslední dávka byla dokončena ≥ 6 měsíců před randomizací.

4. Alespoň jedno měřitelné ložisko podle RECIST 1.1 (viz Příloha 2). 5. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1 (viz Příloha 4).

6. Odhadovaná délka života > 3 měsíce. 7. Dostatečná funkce hlavních orgánů definovaná jako:

1. Hematologie (zjištěno ≤ 14 dnů bez transfuze):

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Biochemie:

   1. Celkový bilirubin < 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
   2. ALT a AST < 2,5 × ULN; ALP ≤ 1,5 × ULN

   3. Sérový kreatinin ≤ 1 × ULN a vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gaultův vzorec) 8. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před zařazením a musí používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 8 týdnů po poslední dávce studijního léku. Muži musí být chirurgicky sterilní nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce ve stejném období.

      9. Žádná účast v jiné intervenční klinické studii během předléčebné nebo léčebné fáze této studie.

      10. Dobrovolný písemný informovaný souhlas získán; ochotni a schopni dodržovat studijní procedury a následné sledování.

      Kritéria pro vyloučení:

      Kritéria pro vyloučení

      Pacienti splňující kteroukoli z následujících podmínek budou z rekrutace vyloučeni:

      1. Známá nebo podezření na přecitlivělost na zkoumaný lék nebo jakýkoli lék stejné třídy.
      2. Jiné malignity v posledních 5 letech, kromě adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla.
      3. Aktuálně podstupující léčbu v jiné intervenční klinické studii, nebo jakákoli systémová protinádorová léčba žaludku do 4 týdnů před první dávkou.
      4. Systémové čínské patentní léky s protinádorovými indikacemi nebo imunomodulační látky (např. thymosin, interferon, interleukiny; lokální intrapleurální použití pro kontrolu výpotku je povoleno) podané do 2 týdnů před první dávkou.
      5. Předchozí expozice: anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, nebo jakémukoli činidlu cílenému na jiné T-buněčné kostimulační nebo koinhibiční dráhy (včetně, ale ne omezeno na CTLA-4, OX-40, CD137); nebo předchozí chemoterapie včetně S-1.

      6. Podání živé vakcíny do 4 týdnů před zařazením nebo plánované během studie.

         Poznámka: Inaktivovaná sezónní chřipková vakcína injekcí je povolena do 4 týdnů; intranazální živá atenuovaná chřipková vakcína je zakázána.

      7. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou terapii (např. imunosupresiva, kortikosteroidy nebo chorobu modifikující léky) do 2 let před první dávkou. Náhradní terapie (tyroxin, inzulin, fyziologické glukokortikoidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) není považována za systémovou terapii.
      8. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo pevného orgánu.
      9. Jakýkoli stav, který by mohl narušit vstřebávání léku nebo neschopnost polykat perorální léky.

      10. Nekontrolovaná hypertenze navzdory optimální lékařské péči:

          • SBP ≥ 150 mmHg nebo DBP ≥ 100 mmHg na jednom antihypertenzivu, nebo potřeba ≥ 2 antihypertenziv.
      11. Analýza moči ukazující proteinurii ≥ 2+ a 24hodinový močový protein > 1,0 g.
      12. Aktivní gastro-duodenální vřed, ulcerózní kolitida nebo jiné gastrointestinální poruchy s rizikem krvácení; neodstraněné nádory s aktivním krvácením; nebo jakýkoli jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele predisponuje ke GI krvácení nebo perforaci.
      13. Významná tendence ke krvácení do 3 měsíců před zařazením: zjevné krvácení > 30 mL, hematemeze, meléna, hematochezie; hemoptýza (> 5 mL čerstvé krve do 4 týdnů); nebo tromboembolická příhoda (včetně cévní mozkové příhody/TIA) do 12 měsíců.

      14. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění:

          • Akutní IM, nestabilní/těžká angina, nebo CABG do 6 měsíců před zařazením;
          • Kongestivní srdeční selhání NYHA třídy > II;
          • Komorová arytmie vyžadující léčbu;
          • QTc ≥ 480 ms na výchozím EKG.
      15. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ CTCAE stupeň 2).

      16. Známá infekce HIV; klinicky významné jaterní poruchy:

          • Chronická hepatitida B s aktivní replikací (HBV DNA > 1 × 10⁴ kopií/mL nebo > 2000 IU/mL);
          • Hepatitida C s detekovatelnou HCV RNA (> 1 × 10³ kopií/mL);
          • Jiná hepatitida nebo cirhóza.
      17. Známý deficit dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD).
      18. Jakýkoli stav, který by podle názoru vyšetřovatele ohrozil bezpečnost pacienta nebo narušil účast ve studii.