Efficacia Clinica di Pucotenlimab in Combinazione con Lenvatinib e SOX Rispetto a SOX da Solo in Pazienti con Adenocarcinoma Gastrico Avanzato o della Giunzione Gastroesofagea HER2-Negativo (FUGES032)

Criteri di inclusione:

Criteri di inclusione 1. Età 18-75 anni (inclusi). 2. Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastro-esofagea (GEJ) HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico, non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente.

3. Nessuna precedente chemioterapia sistemica, radioterapia, terapia mirata o immunoterapia per la malattia avanzata. I soggetti che hanno ricevuto precedente chemioterapia (neo)adiuvante e/o radioterapia sono idonei a condizione che l'ultima dose sia stata completata ≥ 6 mesi prima della randomizzazione.

4. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 (vedi Appendice 2). 5. Performance status del Gruppo Cooperativo di Oncologia Orientale (ECOG PS) 0-1 (vedi Appendice 4).

6. Aspettativa di vita stimata > 3 mesi. 7. Funzione d'organo principale adeguata definita come:

1. Ematologia (ottenuta ≤ 14 giorni senza trasfusione):

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Biochimica:

   1. Bilirubina totale < 1,5 × limite superiore del normale (ULN)
   2. ALT e AST < 2,5 × ULN; ALP ≤ 1,5 × ULN

   3. Creatinina sierica ≤ 1 × ULN e clearance della creatinina calcolata ≥ 60 mL/min (formula Cockcroft-Gault) 8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e devono utilizzare una contraccezione altamente efficace dallo screening fino a 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo stesso periodo.

      9. Nessuna partecipazione ad altri studi clinici interventistici durante le fasi di pre-trattamento o in trattamento di questo studio.

      10. Consenso informato scritto volontario ottenuto; disponibilità e capacità di rispettare le procedure dello studio e il follow-up.

      Criteri di esclusione:

      Criteri di esclusione

      I soggetti che soddisfano una qualsiasi delle seguenti condizioni saranno esclusi dall'arruolamento:

      1. Ipersensibilità nota o sospetta al farmaco sperimentale o a qualsiasi farmaco della stessa classe.
      2. Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, eccetto carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato o carcinoma in situ della cervice.
      3. Trattamento attualmente in corso in un altro studio clinico interventistico, o qualsiasi terapia sistemica anti-cancro gastrico entro 4 settimane prima della prima dose.
      4. Medicinali brevettati cinesi sistemici con indicazioni anti-tumorali o agenti immunomodulatori (es. timosina, interferone, interleuchine; è consentito l'uso intrapleurico locale per il controllo degli effusioni) ricevuti entro 2 settimane prima della prima dose.
      5. Esposizione precedente a: anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, o qualsiasi agente che agisce su altre vie di co-stimolazione o co-inibizione delle cellule T (inclusi ma non limitati a CTLA-4, OX-40, CD137); o precedente chemioterapia inclusa S-1.

      6. Somministrazione di vaccini vivi entro 4 settimane prima dell'arruolamento o pianificata durante lo studio.

         Nota: è consentito il vaccino antinfluenzale stagionale inattivato per iniezione entro 4 settimane; è vietato il vaccino antinfluenzale vivo attenuato intranasale.

      7. Malattia autoimmune attiva che richiede terapia sistemica (es. immunosoppressori, corticosteroidi, o agenti modificanti la malattia) entro 2 anni prima della prima dose. La terapia sostitutiva (tiroxina, insulina, glucocorticoidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata terapia sistemica.
      8. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o di organo solido.
      9. Qualsiasi condizione che possa compromettere l'assorbimento del farmaco o incapacità di deglutire farmaci orali.

      10. Ipertensione non controllata nonostante la gestione medica ottimale:

          • SBP ≥ 150 mmHg o DBP ≥ 100 mmHg con un singolo antipertensivo, o necessità di ≥ 2 agenti antipertensivi.
      11. Analisi delle urine che mostra proteinuria ≥ 2+ e proteine urinarie nelle 24 ore > 1,0 g.
      12. Ulcera gastro-duodenale attiva, colite ulcerosa, o altri disturbi gastrointestinali con rischio di sanguinamento; tumori non resecati con emorragia attiva; o qualsiasi altra condizione giudicata dallo sperimentatore come predisponente a sanguinamento o perforazione gastrointestinale.
      13. Tendenza emorragica significativa entro 3 mesi prima dell'arruolamento: sanguinamento evidente > 30 mL, ematemesi, melena, ematochezia; emottisi (> 5 mL di sangue fresco entro 4 settimane); o evento tromboembolico (incluso ictus/TIA) entro 12 mesi.

      14. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa:

          • Infarto miocardico acuto, angina instabile/grave, o CABG entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
          • Scompenso cardiaco congestizio classe NYHA > II;
          • Aritmia ventricolare che richiede terapia;
          • QTc ≥ 480 ms all'ECG basale.
      15. Infezione attiva o grave non controllata (≥ grado 2 CTCAE).

      16. Infezione da HIV nota; disturbi epatici clinicamente significativi:

          • Epatite B cronica con replicazione attiva (DNA HBV > 1 × 10⁴ copie/mL o > 2000 IU/mL);
          • Epatite C con RNA HCV rilevabile (> 1 × 10³ copie/mL);
          • Altre epatiti o cirrosi.
      17. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
      18. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del soggetto o interferire con la partecipazione allo studio.