Skuteczność kliniczna pucotenlimabu w połączeniu z lenwatinibem i SOX w porównaniu z samym SOX u pacjentów z HER2-ujemną zaawansowaną gruczolakorakową postacią raka żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (FUGES032)

Kryteria włączenia:

**Kryteria włączenia** 1. Wiek 18-75 lat (włącznie). 2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy gruczolak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ) z ujemnym HER2.

3. Brak wcześniejszej systemowej chemioterapii, radioterapii, terapii celowanej lub immunoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejszą (neo)adiuwantową chemioterapię i/lub radioterapię, kwalifikują się pod warunkiem, że ostatnia dawka została zakończona ≥ 6 miesięcy przed randomizacją.

4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST 1.1 (patrz Załącznik 2). 5. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1 (patrz Załącznik 4).

6. Szacowane przeżycie > 3 miesiące. 7. Prawidłowa funkcja głównych narządów zdefiniowana jako:

1. Hematologia (uzyskana ≤ 14 dni bez przetoczeń):

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Biochemia:

   1. Całkowita bilirubina < 1,5 × górna granica normy (ULN)
   2. ALT i AST < 2,5 × ULN; ALP ≤ 1,5 × ULN

   3. Kreatynina w surowicy ≤ 1 × ULN i klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min (wzór Cockcrofta-Gaulta) 8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją i muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję od badań przesiewowych do 8 tygodni po ostatniej dawce leku badawczego. Mężczyźni muszą być chirurgicznie sterylni lub zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji w tym samym okresie.

      9. Brak udziału w jakimkolwiek innym interwencyjnym badaniu klinicznym podczas fazy przed leczeniem lub leczenia w tym badaniu.

      10. Dobrowolna pisemna świadoma zgoda; gotowość i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

      Kryteria wykluczenia:

      Kryteria wykluczenia

      Pacjenci spełniający którykolwiek z poniższych warunków zostaną wykluczeni z rejestracji:

      1. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na lek badany lub jakikolwiek lek z tej samej klasy.
      2. Inne nowotwory w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
      3. Obecnie otrzymujący leczenie w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub jakąkolwiek systemową terapię przeciwnowotworową żołądka w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
      4. Systemowe chińskie leki patentowe o wskazaniach przeciwnowotworowych lub immunomodulujące (np. tymozyna, interferon, interleukiny; dozwolone jest miejscowe śródopłucnowe stosowanie w celu kontroli wysięku) otrzymane w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
      5. Wcześniejsza ekspozycja na: anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub jakikolwiek środek celujący w inne szlaki kostymulacyjne lub ko-hamujące limfocyty T (w tym, ale nie ograniczając się do CTLA-4, OX-40, CD137); lub wcześniejsza chemioterapia, w tym S-1.

      6. Podanie szczepionki żywej w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub planowane w trakcie badania.

         Uwaga: Inaktywowana sezonowa szczepionka przeciw grypie w postaci iniekcji jest dozwolona w ciągu 4 tygodni; donosowa żywa atenuowana szczepionka przeciw grypie jest zabroniona.

      7. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego (np. immunosupresantów, kortykosteroidów lub leków modyfikujących przebieg choroby) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapia zastępcza (tyroksyna, insulina, fizjologiczne glikokortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie systemowe.
      8. Wcześniejszy przeszczep allogeniczny szpiku kostnego lub narządu stałego.
      9. Jakikolwiek stan, który mógłby upośledzać wchłanianie leku lub niemożność połykania leków doustnych.

      10. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo optymalnego leczenia:

          • RR skurczowe ≥ 150 mmHg lub RR rozkurczowe ≥ 100 mmHg przy stosowaniu jednego leku przeciwnadciśnieniowego lub konieczność stosowania ≥ 2 leków przeciwnadciśnieniowych.
      11. Badanie moczu wykazujące białkomocz ≥ 2+ i dobowe białkomoczu > 1,0 g.
      12. Aktywny wrzód żołądkowo-dwunastniczy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe z ryzykiem krwawienia; nieusunięte guzy z aktywnym krwawieniem; lub jakikolwiek inny stan, który zdaniem badacza predysponuje do krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego.
      13. Znaczna skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją: jawne krwawienie > 30 mL, krwiste wymioty, smoliste stolce, krwawienie z odbytu; krwioplucie (> 5 mL świeżej krwi w ciągu 4 tygodni); lub zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (w tym udar/TIA) w ciągu 12 miesięcy.

      14. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa:

          • Ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna/ciężka dławica piersiowa lub CABG w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją;
          • Niewydolność serca według NYHA > II klasy;
          • Arytmia komorowa wymagająca leczenia;
          • QTc ≥ 480 ms w badaniu EKG wyjściowym.
      15. Aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja (≥ stopień 2 wg CTCAE).

      16. Znane zakażenie HIV; klinicznie istotne zaburzenia wątrobowe:

          • Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B z aktywną replikacją (DNA HBV > 1 × 10⁴ kopii/mL lub > 2000 IU/mL);
          • Wirusowe zapalenie wątroby typu C z wykrywalnym RNA HCV (> 1 × 10³ kopii/mL);
          • Inne zapalenie wątroby lub marskość.
      17. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
      18. Jakikolwiek stan, który zdaniem badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić udział w badaniu.