Eficacia Clínica de Pucotenlimab Combinado con Lenvatinib y SOX Versus SOX Solo en Pacientes con Adenocarcinoma Gástrico Avanzado o de la Unión Gastroesofágica HER2-Negativo (FUGES032)

Criterios de inclusión:

**Criterios de inclusión** 1. Edad de 18 a 75 años (inclusive). 2. Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) HER2-negativo, irresecable, localmente avanzado o metastásico, confirmado histológica o citológicamente.

3. Sin quimioterapia sistémica, radioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia previa para la enfermedad avanzada. Los sujetos que hayan recibido quimioterapia (neo)adyuvante y/o radioterapia previa son elegibles siempre que la última dosis se completó ≥ 6 meses antes de la aleatorización.

4. Al menos una lesión medible según RECIST 1.1 (ver Apéndice 2). 5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1 (ver Apéndice 4).

6. Esperanza de vida estimada > 3 meses. 7. Función adecuada de los órganos principales definida como:

1. Hematología (obtenida ≤ 14 días sin transfusión):

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Bioquímica:

   1. Bilirrubina total < 1.5 × límite superior de lo normal (LSN)
   2. ALT y AST < 2.5 × LSN; ALP ≤ 1.5 × LSN

   3. Creatinina sérica ≤ 1 × LSN y aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) 8. Las mujeres con potencial de procrear deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la inclusión y deben usar anticoncepción altamente efectiva desde el cribado hasta 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres deben estar quirúrgicamente estériles o aceptar usar anticoncepción efectiva durante el mismo período.

      9. Sin participación en ningún otro ensayo clínico intervencionista durante las fases de pretratamiento o tratamiento de este estudio.

      10. Consentimiento informado escrito voluntario obtenido; dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del estudio y el seguimiento.

      Criterios de exclusión:

      Criterios de exclusión

      Los sujetos que cumplan cualquiera de las siguientes condiciones serán excluidos de la inscripción:

      1. Hipersensibilidad conocida o sospechada al fármaco en investigación o a cualquier fármaco de la misma clase.
      2. Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino.
      3. Recibiendo actualmente tratamiento en otro ensayo clínico intervencionista, o cualquier terapia sistémica anti-cáncer gástrico dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
      4. Medicamentos patentados chinos sistémicos con indicaciones antitumorales o agentes inmunomoduladores (p. ej., timosina, interferón, interleucinas; se permite el uso intrapleural local para el control de derrames) recibidos dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis.
      5. Exposición previa a: anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, o cualquier agente dirigido a otras vías de coestimulación o coinhibición de células T (incluyendo, pero no limitado a, CTLA-4, OX-40, CD137); o quimioterapia previa que incluya S-1.

      6. Administración de vacunas vivas dentro de las 4 semanas antes de la inscripción o planificada durante el estudio.

         Nota: Se permite la vacuna inactivada contra la influenza estacional por inyección dentro de las 4 semanas; la vacuna viva atenuada intranasal contra la influenza está prohibida.

      7. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica (p. ej., inmunosupresores, corticosteroides o agentes modificadores de la enfermedad) dentro de los 2 años antes de la primera dosis. La terapia de reemplazo (tiroxina, insulina, glucocorticoides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera terapia sistémica.
      8. Trasplante alogénico de médula ósea o de órgano sólido previo.
      9. Cualquier condición que pueda afectar la absorción del fármaco o incapacidad para tragar medicación oral.

      10. Hipertensión no controlada a pesar del manejo médico óptimo:

          • PAS ≥ 150 mmHg o PAD ≥ 100 mmHg con un solo antihipertensivo, o necesidad de ≥ 2 agentes antihipertensivos.
      11. Análisis de orina que muestre proteinuria ≥ 2+ y proteína urinaria de 24 h > 1.0 g.
      12. Úlcera gastroduodenal activa, colitis ulcerosa u otros trastornos gastrointestinales con riesgo de sangrado; tumores no resecados con hemorragia activa; o cualquier otra condición que, en opinión del investigador, predisponga a sangrado o perforación gastrointestinal.
      13. Tendencia hemorrágica significativa dentro de los 3 meses antes de la inscripción: sangrado evidente > 30 mL, hematemesis, melena, hematoquecia; hemoptisis (> 5 mL de sangre fresca dentro de las 4 semanas); o evento tromboembólico (incluyendo accidente cerebrovascular/AIT) dentro de los 12 meses.

      14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa:

          • IAM agudo, angina inestable/severa o CABG dentro de los 6 meses antes de la inscripción;
          • Insuficiencia cardíaca congestiva clase NYHA > II;
          • Arritmia ventricular que requiera terapia;
          • QTc ≥ 480 ms en el ECG basal.
      15. Infección activa o no controlada severa (≥ grado 2 CTCAE).

      16. Infección por VIH conocida; trastornos hepáticos clínicamente significativos:

          • Hepatitis B crónica con replicación activa (ADN del VHB > 1 × 10⁴ copias/mL o > 2000 UI/mL);
          • Hepatitis C con ARN del VHC detectable (> 1 × 10³ copias/mL);
          • Otras hepatitis o cirrosis.
      17. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
      18. Cualquier condición que, en opinión del investigador, comprometa la seguridad del sujeto o interfiera con la participación en el estudio.