Eficácia Clínica de Pucotenlimab Combinado com Lenvatinib e SOX Versus SOX Isolado em Doentes com Adenocarcinoma Gástrico Avançado ou da Junção Gastroesofágica com HER2-Negativo (FUGES032)

Critérios de Inclusão:

**Critérios de Inclusão** 1. Idade 18-75 anos (inclusive). 2. Adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica (JGE) HER2-negativo, localmente avançado ou metastático, confirmado histológica ou citologicamente, e irressecável.

3. Sem quimioterapia sistémica prévia, radioterapia, terapia dirigida ou imunoterapia para doença avançada. Os sujeitos que receberam quimioterapia e/ou radioterapia (neo)adjuvante prévia são elegíveis desde que a última dose tenha sido concluída ≥ 6 meses antes da randomização.

4. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 (ver Anexo 2). 5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1 (ver Anexo 4).

6. Expectativa de vida estimada > 3 meses. 7. Função adequada dos principais órgãos definida como:

1. Hematologia (obtida ≤ 14 dias sem transfusão):

   1. Hb ≥ 80 g/L
   2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
   3. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L
   4. PLT ≥ 100 × 10⁹/L

2. Bioquímica:

   1. Bilirrubina total < 1.5 × limite superior do normal (LSN)
   2. ALT e AST < 2.5 × LSN; ALP ≤ 1.5 × LSN

   3. Creatinina sérica ≤ 1 × LSN e depuração de creatinina calculada ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) 8. Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inscrição e devem usar contraceção altamente eficaz desde o rastreio até 8 semanas após a última dose do fármaco do estudo. Os homens devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar contraceção eficaz durante o mesmo período.

      9. Sem participação em qualquer outro ensaio clínico intervencional durante as fases de pré-tratamento ou durante o tratamento deste estudo.

      10. Consentimento informado escrito voluntário obtido; disposto e capaz de cumprir os procedimentos do estudo e o seguimento.

      Critérios de Exclusão:

      Critérios de Exclusão

      Sujeitos que preencham qualquer uma das seguintes condições serão excluídos da inscrição:

      1. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao fármaco em investigação ou a qualquer fármaco da mesma classe.
      2. Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo do útero.
      3. Atualmente a receber tratamento noutro ensaio clínico intervencional, ou qualquer terapia sistémica anti-cancro gástrico dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
      4. Medicamentos chineses patenteados sistémicos com indicações antitumorais ou agentes imunomoduladores (por exemplo, timosina, interferon, interleucinas; é permitido o uso intrapleural local para controlo de efusão) recebidos dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
      5. Exposição prévia a: anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, ou qualquer agente que vise outras vias de co-estimulação ou co-inibição de células T (incluindo, mas não limitado a, CTLA-4, OX-40, CD137); ou quimioterapia prévia incluindo S-1.

      6. Administração de vacina viva dentro de 4 semanas antes da inscrição ou planeada durante o estudo.

         Nota: A vacina sazonal inativada contra a gripe por injeção é permitida dentro de 4 semanas; a vacina atenuada viva contra a gripe intranasal é proibida.

      7. Doença autoimune ativa que requer terapia sistémica (por exemplo, imunossupressores, corticosteroides ou agentes modificadores da doença) dentro de 2 anos antes da primeira dose. A terapia de substituição (tiroxina, insulina, glicocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada terapia sistémica.
      8. Transplante alogénico de medula óssea ou de órgão sólido prévio.
      9. Qualquer condição que possa prejudicar a absorção do fármaco ou incapacidade de engolir medicação oral.

      10. Hipertensão não controlada apesar de gestão médica ideal:

          • PAS ≥ 150 mmHg ou PAD ≥ 100 mmHg com um único anti-hipertensor, ou necessidade de ≥ 2 agentes anti-hipertensores.
      11. Análise urinária mostrando proteinúria ≥ 2+ e proteína urinária de 24 h > 1.0 g.
      12. Úlcera gastroduodenal ativa, colite ulcerosa ou outros distúrbios gastrointestinais com risco de hemorragia; tumores não ressecados com hemorragia ativa; ou qualquer outra condição considerada pelo investigador como predisponente a hemorragia ou perfuração GI.
      13. Tendência significativa para hemorragia dentro de 3 meses antes da inscrição: hemorragia evidente > 30 mL, hematémese, melena, hematoquezia; hemoptise (> 5 mL de sangue fresco dentro de 4 semanas); ou evento tromboembólico (incluindo AVC/AIT) dentro de 12 meses.

      14. Doença cardiovascular clinicamente significativa:

          • IM agudo, angina instável/grave, ou CABG dentro de 6 meses antes da inscrição;
          • Insuficiência cardíaca congestiva classe NYHA > II;
          • Arritmia ventricular que requer terapia;
          • QTc ≥ 480 ms no ECG basal.
      15. Infeção ativa ou não controlada grave (≥ grau 2 CTCAE).

      16. Infeção por VIH conhecida; distúrbios hepáticos clinicamente significativos:

          • Hepatite B crónica com replicação ativa (ADN do VHB > 1 × 10⁴ cópias/mL ou > 2000 UI/mL);
          • Hepatite C com ARN do VHC detetável (> 1 × 10³ cópias/mL);
          • Outras hepatites ou cirrose.
      17. Deficiência conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD).
      18. Qualquer condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do sujeito ou interfira com a participação no estudo.